地黃湯加減對(duì)紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響

張惠霞，趙慣軍，張陽(yáng)陽(yáng)，韓 思

(平頂山市第一人民醫(yī)院普兒一科，平頂山 467000)

過敏性紫癜又稱自限性急性出血癥，是一種侵犯皮膚及其他器官的過敏性血管炎，當(dāng)免疫球蛋白A(IgA)免疫復(fù)合物在腎臟組織沉積時(shí)可造成腎損傷，據(jù)統(tǒng)計(jì)45%～85%的過敏性紫癜可累及腎臟，當(dāng)過敏性紫癜累及腎臟時(shí)稱為紫癜性腎炎[1]。紫癜性腎炎主要以血尿和(或)蛋白尿、關(guān)節(jié)腫痛等為臨床表現(xiàn)，紫癜性腎炎在兒童中較為常見且在春季與秋冬季交替時(shí)多發(fā)[2]。目前對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與呼吸道感染、蚊蟲叮咬、接觸過敏原等原因有關(guān)，其中鏈球菌感染是紫癜性腎炎的最常見誘因，一般情況下紫癜性腎炎患兒預(yù)后較好，臨床上僅少數(shù)患兒會(huì)出現(xiàn)慢性腎衰竭、持續(xù)性高血壓等嚴(yán)重危害。西醫(yī)學(xué)對(duì)于該病的治療多以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗過敏反應(yīng)等治療為主，雖然可在一定程度上改善患兒癥狀，但難以根治且復(fù)發(fā)率較高[3]。中醫(yī)并無(wú)紫癜性腎炎一說，根據(jù)該病的癥狀可將其歸為“斑疹”“溺血”“血證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病急性期主要是因熱毒瘀滯而致患兒脈絡(luò)受損、血液凝滯所引起，對(duì)于該病的治療應(yīng)以清熱解毒、涼血活血為主[4]。本文所用地黃湯方出自于唐代醫(yī)家王燾所著的《外臺(tái)秘要》中的“犀角地黃湯”，為中醫(yī)清熱解毒、涼血散瘀的代表方，雖然目前已有研究將該方用于紫癜性腎炎患兒的治療，但關(guān)于該療法對(duì)患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響方面的分析較少。因此，本研究旨在通過分析地黃湯加減對(duì)紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響，以期為臨床應(yīng)用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年1月在本院接受治療的紫癜性腎炎患兒98例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組49例。對(duì)照組：男性35例，女性14例；年齡4～13歲，平均年齡(7.63±1.58)歲；病程1～12周，平均病程(7.10±1.55)周；疾病類型為孤立性血尿15例、孤立性蛋白尿13例、腎病綜合征13例、急性腎炎8例。觀察組：男性31例，女性18例；年齡4～14歲，平均年齡(7.52±1.63)歲；病程1～12周，平均病程(7.08±1.47)周；疾病類型為孤立性血尿17例、孤立性蛋白尿12例、腎病綜合征13例、急性腎炎7例。兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并明確存在腎損傷；② 中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[6]中血熱夾瘀的相關(guān)診斷；③ 年齡在3～14歲；④ 病程在12周及以內(nèi)；⑤ 患兒家屬均已知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 因其他原因所引起的腎炎；② 入組前3個(gè)月內(nèi)接受過免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療；③ 復(fù)發(fā)性紫癜性腎炎；④ 合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.2 研究方法

對(duì)照組參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關(guān)規(guī)定給予常規(guī)西醫(yī)治療，主要包括：醋酸潑尼松龍片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020771，規(guī)格5 mg)口服1.5～2 mg/(kg·d)，患者連續(xù)服藥4周后改為隔日服用，再經(jīng)4周治療后逐漸減量至停藥；雙嘧達(dá)莫片(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968，規(guī)格25 mg)口服3～5 mg/(kg·d)；復(fù)方蘆丁片(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020586，規(guī)格為含蘆丁20 mg;維生素C 50 mg)口服每次1片，tid。觀察組在此基礎(chǔ)上加以地黃湯加減，該方根據(jù)《外臺(tái)秘要》中犀角地黃湯加減組成：犀角(水牛角代)30 g、生地20 g、赤芍15 g、丹皮10 g、丹參10 g、白茅根10 g、紫草10 g、側(cè)柏炭10 g；少氣懶言、神疲乏力者加西洋參10 g、太子參10 g；咽痛者加金銀花10 g、連翹10 g。上述藥物加水500 ml武火煮開，文火煎至300 ml，取汁，藥渣加水500 ml同法復(fù)煎后合并藥汁，分2次服用。兩組均在連續(xù)治療12周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較臨床療效、炎性因子、免疫功能及不良反應(yīng)。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：① 臨床治愈，臨床癥狀消失，尿蛋白及紅細(xì)胞鏡檢均轉(zhuǎn)陰，24 h尿蛋白定量恢復(fù)正常；② 顯效，臨床癥狀基本消失，尿蛋白及紅細(xì)胞鏡檢減少2個(gè)“+”，24 h尿蛋白定量減少超過40%；有效，癥狀明顯改善，尿蛋白及紅細(xì)胞鏡檢減少1個(gè)“+”，24 h尿蛋白定量減少不足40%；③ 無(wú)效，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未見改善甚至加重。

炎性因子：在治療前及療程結(jié)束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，以3000 r/min離心15 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素4(IL-4)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)進(jìn)行檢測(cè)。

免疫功能：在治療前及療程結(jié)束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，采用流式細(xì)胞儀對(duì)患兒CD4+和CD8+水平進(jìn)行檢測(cè)。

不良反應(yīng)：記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

本研究98例患兒均完成試驗(yàn)，觀察組總有效率(85.71%)高于對(duì)照組(67.35%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較 n=49，n(%)

2.2 兩組患兒炎性因子指標(biāo)比較

治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；兩組IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更多(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒炎性因子指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒免疫功能比較

治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高幅度更大；治療后兩組患兒CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫功能比較

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組未見明顯不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)2例(4.08%)不良反應(yīng)，均為惡心、嘔吐，在停藥后均得到有效控制，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

過敏性紫癜是一種因變態(tài)反應(yīng)所引起的廣泛性毛細(xì)血管炎癥反應(yīng)，兒童過敏性紫癜腎臟損害的發(fā)生率較高，當(dāng)出現(xiàn)腎臟損害時(shí)可有血尿、蛋白尿等表現(xiàn)，部分患兒還可能出現(xiàn)腎病綜合征或消化道癥狀，嚴(yán)重者可致腎衰竭[7]。目前對(duì)于紫癜性腎炎的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，有研究者認(rèn)為該病的發(fā)生可能與腎臟毛細(xì)血管受損，從而致腎毛細(xì)血管密度下降，引起腎臟慢性缺血性改變有關(guān)[8]。

根據(jù)該病的發(fā)展規(guī)律可分為急性期、慢性期及慢性遷延期。中醫(yī)認(rèn)為該病不同時(shí)期證型有所不同，應(yīng)針對(duì)性進(jìn)行辨證論治。本研究納入的患兒均為病程在12周以內(nèi)的急性期患兒。而中醫(yī)認(rèn)為紫癜性腎炎急性期多因熱毒內(nèi)侵、郁而化熱所致；熱入營(yíng)血，而致血熱妄行；發(fā)于皮膚則為紫癜，更甚者則出現(xiàn)血尿、便血等證，對(duì)于該病的治療應(yīng)以清熱解毒、涼血化瘀為主[9]。基于以上認(rèn)識(shí)，本研究采取地黃湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療的方法，在常規(guī)的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上加以中醫(yī)治療，在急性期階段中西醫(yī)結(jié)合，可迅速控制患兒臨床癥狀；當(dāng)病情穩(wěn)定時(shí)維持或撤回糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，通過中藥治療以控制患兒蛋白尿、血尿的癥狀并預(yù)防復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為85.71%，高于對(duì)照組(67.35%，P<0.05)。觀察組所采用的地黃湯加減方中以水牛角代替犀角作為君藥，具有清營(yíng)涼血、清熱解毒的作用；生地為臣藥，可清熱涼血助水牛角清解血分之熱，同時(shí)還可養(yǎng)陰生津而防熱甚傷陰，保護(hù)陰液；赤芍、丹皮、丹參、白茅根共為佐藥，四者均可清熱、涼血、化瘀，上述四味藥物聯(lián)合使用有散瘀血而不動(dòng)血的作用，同時(shí)還可抑制君藥的寒涼之性，并可使熱邪隨尿而解；紫草、側(cè)柏炭共為使藥，紫草可清熱涼血，還可透疹消斑，改善患兒紫癜的癥狀，側(cè)柏炭則可增強(qiáng)君臣藥涼血、止血的作用，上述藥物共同使用共奏清熱解毒、涼血祛瘀之效，地黃湯加減與常規(guī)西醫(yī)配合治療可改善患兒各項(xiàng)臨床癥狀而增強(qiáng)療效[10-11]。

除改善癥狀外，改善紫癜性腎炎患兒的免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)也是治療的關(guān)鍵所在。研究證實(shí)紫癜性腎炎患兒多存在免疫功能紊亂，且隨著病情的加重，免疫功能下降更為明顯。T淋巴細(xì)胞為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞之一，臨床上多采用T淋巴細(xì)胞亞群比例以反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，根據(jù)不同的表面標(biāo)志物及功能可將其分為CD4+和CD8+等細(xì)胞亞群，其中CD4+代表輔助性T細(xì)胞，CD8+則代表細(xì)胞毒性T細(xì)胞，當(dāng)CD4+水平下降、CD8+水平上升時(shí)則提示細(xì)胞免疫功能受損[12]。紫癜性腎炎的本質(zhì)是全身性毛細(xì)血管炎癥對(duì)腎組織造成的損傷，因此，緩解炎癥反應(yīng)對(duì)于該病的治療具有重要的意義。TNF-α為炎癥早期表達(dá)，是具有多種生物活性的細(xì)胞因子，在紫癜性腎炎發(fā)病早期即可有大量表達(dá)的同時(shí)，還可誘發(fā)其他細(xì)胞因子的表達(dá)而加重嚴(yán)重細(xì)胞浸潤(rùn)；IL-4為促炎因子的一種，研究證實(shí)IL-4可刺激T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，同時(shí)還具有趨化中性粒細(xì)胞聚集的作用，在紫癜性腎炎早期及急性加重期均可見有血清濃度的升高；IL-2為抑炎因子的一種，其可通過刺激已被特異性抗原或致絲裂因數(shù)啟動(dòng)的T細(xì)胞的增殖，活化T細(xì)胞并促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷性而達(dá)到控制炎癥反應(yīng)的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更明顯(P<0.05)。治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高更明顯；CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，提示地黃湯加減治療紫癜性腎炎患兒的作用機(jī)制可能與緩解炎癥、提高免疫功能有關(guān)。目前關(guān)于地黃湯的藥理作用靶點(diǎn)及其作用雖然進(jìn)行了大量的研究，但因中藥復(fù)方具有成分復(fù)雜、靶點(diǎn)及作用機(jī)制繁復(fù)的問題，目前尚未被完全解釋。就目前的認(rèn)識(shí)而言，地黃湯的藥理作用大致包括調(diào)節(jié)免疫、改善炎癥微循環(huán)、調(diào)節(jié)代謝、抗癌、護(hù)肝、抗凋亡、促進(jìn)增生等功能。關(guān)于其抗炎及免疫調(diào)節(jié)方面可能與該方可通過組胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(HNMT)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等靶點(diǎn)而參與免疫及炎癥反應(yīng)，達(dá)到下調(diào)TNF-α等炎癥因子、抑制單核-巨噬細(xì)胞激活，從而減弱其趨化及吞噬作用有關(guān)[14-15]。

綜上所述，地黃湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療較單獨(dú)使用常規(guī)西醫(yī)治療，可有效提高紫癜性腎炎患兒療效、改善患兒炎癥水平、提高免疫功能，且具有較高的安全性。