健肝化纖膠囊聯合恩替卡韋治療脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

崔林閣，楊曉波，劉 暢，梁 武，王先潔

（1.溆浦縣中醫醫院肝病科，湖南 溆浦419300；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208）

我國屬于乙肝病毒感染的中度流行區，一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）流行率為5%～6%，慢性乙型肝炎病毒感染者約7 000 萬例，發展為慢性乙型肝炎患者有2 000萬～3 000 萬例[1]。 肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發展的必經階段，減輕甚至逆轉肝纖維化則可極大程度延緩肝硬化失代償的出現，避免肝癌的發生。本研究采用健肝化纖膠囊聯合恩替卡韋治療脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化40 例，效果滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇溆浦縣中醫醫院2019 年3 月至2019 年11 月就診的脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化患者80 例，隨機分為對照組和治療組。對照組40 例，其中男22 例，女18 例；年齡28～52（42.63±7.42)歲；治療組40 例，其中男23 例，女17 例；年齡28～53(43.27±6.85)歲；兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年更新版）[2]中相關標準診斷為慢性乙型肝炎肝纖維化。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中脾虛血瘀證診斷標準[3]。主癥：面色晦暗，倦怠乏力；脅肋刺痛或脅下有痞塊。次癥：食欲減退，便秘或腹瀉，神疲懶言，面部或手掌赤紅，身體可見蜘蛛痣；舌質淡或紫暗，舌邊有瘀斑或瘀點，舌下脈絡迂曲，脈弦或澀。具有上述主癥1 項、次癥2 項和典型舌脈表現，即符合診斷。

1.3 納入排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合上述診斷標準；（2）乙型肝炎E 抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)陽性且乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA, HBVDNA）定量≥1×105copies/mL 或HBeAg 陰性且HBVDNA 定量≥1×104copies/mL；（3） 血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）≥2～5 倍正常值上限；（4）膽紅素正常且沒有進行過抗病毒治療；（5）年齡在18～65 歲；（6）自愿參加本次研究，經醫學倫理委員會批準，并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）伴有甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒等病毒性感染，或伴有藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎者；（2）影像學提示肝硬化患者；（3）并發肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、肝肺綜合征、肝癌、出血傾向及嚴重的心、肺、腎疾病患者；（4）近6 個月或正在參加其他臨床試驗者；（5）肥胖者、孕婦、哺乳期患者。

1.4 治療方法

對照組患者給予恩替卡韋（由正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20100019，規格0.5 mg/片）治療，口服，0.5 mg/次，1 次/d；治療組在對照組的基礎上加用健肝化纖膠囊（藥物組成：丹參、醋鱉甲、黨參、茯苓、白術、黃芪、山藥、酒當歸，郁金，佛手、白芍、黃芩、五味子、白花蛇舌草、山楂、甘草等。由本院制劑室生產，湘藥制字Z20080485，規格0.5 g/粒）治療，口服，5 粒/次，3 次/d。 療程6 個月，治療期間均未加用其他護肝及抗肝纖維化藥物。

1.5 觀察指標

治療前后檢測患者HBV-DNA 定量、肝功能、肝纖維化指標。 由本院檢驗科采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA 定量、全自動生化檢測儀檢測血清谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、ALT；由本院肝病科經培訓的醫師使用Fibro Touch 檢測肝臟硬度值以評估肝纖維化。

1.6 統計學分析

2 結果

治療6 個月后，治療組HBV-DNA 陰轉率為92.5%（37/40），對照組為90.0%（36/40），兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療前兩組肝功能和肝纖維化指標差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組ALT、AST 較治療前明顯下降(P＜0.05），兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后治療組肝臟硬度值較治療前明顯下降（P＜0.05），而對照組下降不明顯(P＞0.05)，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能和肝纖維化指標比較(±s，n=40)

表1 兩組治療前后肝功能和肝纖維化指標比較(±s，n=40)

注：與治療前比較,*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別對照組治療組肝臟硬度值/kPa 14.15±3.12 13.45±3.86 13.53±3.79 8.25±3.07*#時間治療前治療后治療前治療后ALT/（U/L）119.3±69.6 38.5±14.5*123.4±74.1 37.7±13.6*AST/（U/L）98.2±33.7 33.4±6.1*97.9±32.4 34.1±5.9*

3 討論

目前，慢性乙型肝炎仍屬于難以治愈的疾病，最大限度長期抑制乙肝病毒復制，減輕肝臟炎癥，延緩肝臟纖維化進展，最大程度避免肝硬化的發生是慢性乙型肝炎治療的目標。 恩替卡韋作為一種鳥嘌呤核苷酸類似物，其主要作用為抑制乙肝病毒的多聚酶活性，通過與多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭從而抑制其酶活性，最終抑制病毒的復制[4]。 長期應用恩替卡韋的優點是不良反應少、耐藥率低、耐受性好等，是目前一線抗乙肝病毒藥物。有研究表明，恩替卡韋能減少肝星狀細胞的激活和膠原蛋白的合成，通過持久有效的病毒抑制減少肝細胞損傷，達到抑制肝纖維化形成的目的，但其作用有限且集中于肝纖維化尚未形成階段，對已經發生的肝纖維化沒有明顯的改善和逆轉作用[5]。

對肝纖維化的診斷，肝組織活檢仍是金標準，然由于其創傷性難以普及，肝纖維化的無創診斷技術包括纖維化血清學標志物、FIB-4 評分、APRI 評分及肝臟硬度值測定等方法，而肝臟瞬時彈性成像技術是最常用的肝臟硬度值測定方法，在有設備且經濟條件允許的情況下，推薦肝臟瞬時彈性成像技術作為無創肝纖維化評估的首選檢測[6]。本研究采用Fibro Touch 利用肝臟瞬時彈性成像技術測得肝臟硬度值可客觀反映肝纖維化程度。

中醫學無“慢性乙型肝炎”“肝纖維化”病名，但其具有“脅痛”“瘀血”等病證的特征，結合癥狀、體征、發病特點可分屬“黃疸”“脅痛”“肝積”等病證范疇。現代中醫學對慢性乙型肝炎的認識，認為系濕熱毒邪內侵，耗損正氣，其中濕熱傷脾最為常見，久病致瘀，可見瘀血阻絡之征象。感染乙肝病毒到導致肝炎的發生需要較長的過程，從數年到數十年不等，因此脾虛血瘀是慢性乙型肝炎最常見的證型。綜上，中醫學對慢性乙型肝炎肝纖維化的治療當以健脾祛瘀為主。健肝化纖膠囊作為湖南省食品藥品監督管理局批準的院內制劑，在本院應用多年，在改善慢性肝病腹脹、脅痛等相關癥狀方面效果顯著，本次研究證實其可明顯改善脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化程度。健肝化纖膠囊組方中，黃芪、黨參、茯苓皆入脾經，均可補氣健脾，現代藥理研究表明均有增強和調節機體免疫功能，對干擾素信號轉導系統有促進作用，同時黃芪可促進血清和肝臟蛋白質的更新，對乙肝病毒有抑制作用，能很好地降低四氯化碳誘導的肝纖維化模型大鼠的膠原纖維面積和積光分密度水平，從而發揮抗肝纖維化作用[7]。 當歸、白芍、丹參皆歸肝經，三藥合用可養血、柔肝、活血、祛瘀，丹參還能保護肝細胞，促進肝細胞恢復和再生[8]，改善大鼠肝纖維化程度，降低實驗大鼠肝臟Ⅰ和Ⅲ型膠原mRNA 水平，從而抑制膠原的合成，并抑制脂質過氧化，促進膠原降解[9]；白芍總苷能明顯降低血清AST、ALT 含量，減少膠原纖維合成，抑制肝纖維化[10]。 郁金性寒入肝膽經，能清利濕熱，保護肝細胞，去脂，抑制纖維化，對抗肝臟毒性病變[11]。佛手芳香醒脾，辛苦疏肝，為治療肝脾氣滯之要藥，更能促進腹腔巨噬細胞的吞噬作用，及時清除炎癥因子及細胞代謝產物凋亡小體等[12]。五味子酸甘化陰，可降低血清轉氨酶，促進肝細胞再生，是常用的保肝降酶中草藥[13]。鱉甲既可滋補肝腎，又可軟堅散結，擅治肝脾腫大、癥瘕積聚，改善肝臟微循環，提高淋巴母細胞轉化率，增強免疫功能，減輕炎癥，加快肝臟功能恢復[14]。諸藥合用，健脾化濕、疏肝行氣、活血祛瘀，符合慢性乙型肝炎肝纖維化脾虛血瘀證的治療原則，現代藥理研究也表明，方中諸藥在調節免疫功能、抑制乙肝病毒，特別是抗肝纖維化方面有重要作用。

本研究緊密結合慢性乙型肝炎肝纖維化患者最常見的“脾虛血瘀”證候及病機特點，采用院內制劑健肝化纖膠囊聯合恩替卡韋進行中西醫結合治療，結果表明，經治療后患者肝纖維化程度明顯改善（P＜0.05），提示在脾虛血瘀型慢性乙型肝炎患者常規抗乙肝病毒治療中加用健肝化纖膠囊治療，有利于減輕肝臟組織纖維化程度，保護肝功能，其效果優于單純的恩替卡韋抗病毒治療，有一定的臨床應用推廣價值。