止痛健骨方對原發性骨質疏松癥患者骨密度及OPG、RANKL 的影響及療效觀察

黃 剛，羅海恩*，蘇新平，譚旭儀，何燦宇，李小東，張道偉

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙410006；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208）

隨著我國人口的老齡化進程，相關老年退行性疾病發病呈逐漸上升趨勢，同時，因骨質疏松導致的病理性骨折等并發癥逐年增加，嚴重影響患者的日常生活，帶來嚴重的社會負擔[1-2]。 近年來本院采用止痛健骨方治療骨質疏松引起的骨痛取得了較好的臨床療效，本文旨在觀察止痛健骨方對原發性骨質疏松癥(osteoporosis, OP)患者骨密度(bone mineral density, BMD)及骨保護蛋白（osteoprotegerin, OPG）、核因子-κβ 受體活化因子配體（receptoractivator appof nuclear factor kappa beta ligand, RANKL）的影響，以探討其作用機制，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

1.1.1 西醫診斷標準 根據2015 年《中國骨質疏松性骨折診療指南(骨質疏松性骨折診斷及治療原則)》[3]制定。 （1）臨床表現：骨痛和/或脆性骨折史；（2）BMD：降低超過2.5 個標準差為骨質疏松(T值≤-2.5)；（3）影像學提示有骨質疏松；（4）應除外繼發性骨質疏松或其他骨骼疾病。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[4]《中醫骨病學》[5]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中痰瘀互結證的標準制定，主要表現：頸腰背骨節疼痛，呈刺痛或脹痛，或合并骨折，腰背酸軟疼痛，常易抽筋、多汗，面色晦暗，舌紫黯或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。

1.1.3 納入標準 （1）符合西醫診斷標準及中醫辨證標準；（2）年齡50～80 歲；（3）無合并嚴重的心腦血管疾病，未出現骨質疏松、骨折等相關并發癥；（4）患者知情同意，入組前及治療期間無服用其他類似藥物者。

1.1.4 排除標準 （1）合并嚴重心腦血管、肝、腎或造血系統嚴重疾病、精神病及骨腫瘤等惡性疾病；（2）未簽署知情同意書者；（3）長期服用激素或含影響骨代謝的藥物；（4）對治療藥物過敏者。

1.2 一般資料

選取2018 年10 月至2019 年10 月在湖南省中醫藥研究院附屬醫院骨傷科就診的原發性OP 患者，共70 例，按就診時間隨機分為兩組，各35 例。對照組：男11 例，女24 例，年齡52～75（60.27±5.46）歲，病程1～7（3.29±0.54）年；治療組：男13 例，女22例，年齡51～76（61.39±5.36）歲，病程1～7（3.58±0.61）年。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者入組后均予西醫常規基礎治療：依降鈣素注射液（山東綠葉制藥有限公司，規格：10 單位/只），20 單位，肌注，每周2 次；鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，規格：600 mg/片)，1 片/次，口服，1次/d，連續治療4 周。治療組在此基礎上加服止痛健骨方，方藥組成：當歸12 g，白芥子（炒）12 g，丹參10.5 g，豬牙皂1.5 g，鹿角霜7.5 g，鱉甲7.5 g，黃芪9 g，乳香（醋制）7.5 g，沒藥（醋制）7.5 g，獨活3 g，千年健9 g，陸英9 g。水煎服，每日1 劑，分2 次溫服，連續服用8 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)標準 分為0～10 分：0 分為無痛；1～3 分為輕度疼痛；4～6 分為中度疼痛，影響患者睡眠；7～9 分為重度疼痛；10 分為劇痛。評分越高，表示疼痛感越強烈。

1.4.2 BMD 檢測 兩組患者治療前后采用骨密度測量儀（美國Holigic 公司，型號：Delphi A）檢測患者腰椎正位（L2～4）BMD。

1.4.3 OPG、RANKL 水平檢測 兩組患者治療前后于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，離心取血清，采用ELISA 法檢測OPG、RANKL 水平， 試劑盒購自美國R&D公司，規格：96T。

1.5 療效標準

參照國家中醫藥管理局《中醫病癥診斷療效標準》[4]制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，疼痛分級下降2 級；有效：臨床癥狀、體征部分改善，疼痛分級下降1 級；無效：不能達到上述有效標準或者加重，疼痛分級無下降或上升。

1.6 統計學方法

采用SPSS 16.0 軟件對所有數據進行統計分析，計量資料用“±s”表示，采用t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS 評分比較

兩組患者治療前VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后兩組患者VAS 評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(±s,分)

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(±s,分)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組治療組t 值P 值n 治療后3.27±0.62*2.14±0.33*5.267 0.008 35 35治療前7.63±1.25 7.56±1.48 1.086 0.235

2.2 兩組患者BMD 比較

兩組患者治療前BMD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BMD 較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BMD 比較（±s,g/cm2）

表2 兩組患者治療前后BMD 比較（±s,g/cm2）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組治療組t 值P 值n 35 35治療前0.681±0.014 0.689±0.015-0.627 0.401治療后0.722±0.020*0.745±0.034*-3.498 0.001

2.3 兩組患者OPG 比較

兩組患者治療前OPG 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者OPG 均較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后OPG 比較（±s，pg/mL）

表3 兩組患者治療前后OPG 比較（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組治療組t 值P 值n 35 35治療前1.32±0.24 1.37±0.26-0.512 0.539治療后1.73±0.28*2.10±0.32*-4.541 0.000

2.4 兩組患者RANKL 比較

兩組患者治療前RANKL 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療后兩組患者RANKL均較治療前下降（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后RANKL 比較（±s，pg/mL）

表4 兩組患者治療前后RANKL 比較（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對照組治療組t 值P 值n 35 35治療前39.24±3.71 38.38±3.64 0.742 0.365治療后28.67±3.06*22.60±3.87*3.954 0.000

2.5 兩組患者療效比較

治療組總有效率為94.3%，對照組為82.9%，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者療效比較（例）

3 討論

OP 是以單位體積內骨量減少，導致骨強度下降，從而增加骨折危險性為特征的骨骼系統疾病。隨著我國人口結構老齡化的加劇，其發病率呈逐年上升的趨勢。 其中，原發性OP 常見于絕經后婦女和老年人，主要包括Ⅰ型絕經后骨質疏松癥和Ⅱ型老年性骨質疏松癥，是老年人常見的全身性骨病[7-9]。隨著對本病的研究深入，發現OPG、RANKL 在原發性骨質疏松癥中處于異常表達，并由此可闡明骨質疏松的發病機制，受到相關學者廣泛關注[10-11]。 OPG是破骨細胞抑制因子，能夠抑制破骨細胞的形成和活性，RANKL 是OPG 配基，由成骨細胞及其前體表達并與破骨細胞表面RANK 結合，發揮促進破骨細胞的生成、分化及成熟的作用，同時還具有抑制破骨細胞凋亡的作用。 因此，OPG 能在骨組織中和RANK競爭性與RANKL 結合，起到阻止破骨細胞的生成和活化的作用[12-13]。基于OPG、RANKL 表達可有效明確骨質疏松癥的發病機制，評估藥物的臨床療效。

骨質疏松癥屬于中醫學“骨痿”“骨痹”等范疇，表現為周身骨痛、腰背酸軟疼痛，常易抽筋、多汗、下肢痿軟無力、不能持重的一類病位在“骨”的疾病。《素問·六節臟象論》曰：“腎者……精之處也……其充在骨”，說明骨之強弱與腎氣的盛衰密切相關。 該病的病因病機離不開“痰”“瘀”。 《臨證指南醫案》就曾記載“痹者，閉而不通之所謂，正氣為邪所阻，臟腑經絡不能暢達，痰濕濁血，流注凝澀而得之”，董西園在《醫級雜病》直接提出“痹非三氣，患在痰瘀”。 人至中老年，氣血漸虧，腎氣漸虛，一方面腎虛元氣不足，無力推動血行，致氣虛血瘀，或脾腎陽虛，不能溫養血脈，致血寒而凝；另一方面，腎陽虛損，脾土失于溫煦，運化水濕無力，久之濕聚為痰，故痰瘀停滯于骨絡，阻礙氣的升降出入，氣血運行失于通暢，骨髓失養，進而出現腰背疼痛，肢體失養等，即“骨痹”。止痛健骨方系本院朱克儉教授的經驗方，經多年臨床和實驗研究證實該方治療骨關節疾病療效顯著[14-15]，課題組考慮OP“痰瘀互結”的病因病機，予以止痛健骨方以活血通絡止痛、強筋健骨。方中當歸活血祛瘀、通絡止痛，白芥子豁痰通經、消腫止痛，為君藥；丹參加強當歸活血通絡止痛功效，豬牙皂加強白芥子祛痰通經之功，鹿角霜補肝腎、強筋骨，兼顧其本虛，三者為臣藥；鱉甲、黃芪、乳香、沒藥、獨活、千年健、陸英或補肝腎而強筋骨，或活血通絡而止痛，皆能佐助改善患者癥狀，故以為佐藥。諸藥合用，共奏活血祛痰、通絡止痛、強筋健骨之效。前期研究發現止痛健骨方能降低骨關節炎軟骨TNF-α、MMP-1表達，增加非鈣化軟骨厚度，延緩軟骨退變[16-18]。 本研究結果表明，治療后治療組BMD、血清OPG 較治療前升高，血清RANKL 下降（P＜0.05），且各項指標改善均優于對照組（P＜0.05）。 提示止痛健骨方可有效提高原發性OP 患者OPG 表達，降低RANKL 表達，達到增加患者BMD 的作用，這可能是其治療原發性OP 的作用機制之一。