黑色素瘤靶向及免疫治療新進展*

陳欣琪 綜述，康曉靜 審校

830054 烏魯木齊，新疆醫科大學 研究生學院(陳欣琪)；830001 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區人民醫院 皮膚性病科(康曉靜)；830001 烏魯木齊，新疆皮膚病研究重點實驗室(XJYS1707)(康曉靜)

黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是起源于神經嵴的黑素細胞惡性腫瘤，其起病隱匿、發展迅速、轉移性強、預后差，伴有全身轉移的患者生存率不超過1年[1]。傳統的治療方法有手術、化療和放療，對于遠處轉移者，放化療均不敏感。無法切除的Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤患者的預后較差。在過去幾年中，靶向治療和免疫治療在延長患者生存期及改善患者生存質量方面取得了顯著進展。

靶向治療包括BRAF抑制劑或BRAF抑制劑聯合絲裂原活化胞外信號調控激酶(mitogen-activated extracellular signal regulated kinase,MEK)抑制劑等。免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、細胞免疫療法、溶瘤免疫療法或免疫治療之間相互聯合應用等。本文擬對上述黑素瘤的靶向及免疫治療進行綜述。

1 靶向治療

研究發現，超過90%的黑素瘤致癌基因突變發生在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路中。MAPK通路包括3條信號途徑：胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)途徑、c-Jun N端激酶途徑和P38途徑，其中ERK途徑(RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯通路)為MAPK通路中最主要的一條途徑。BRAF屬于RAF家族成員之一，通常由RAS家族激酶激活，引起下游分子MEK和ERK激酶的活化[2]。MEK(包括同系物MEK1和MEK2)作為BRAF的次級蛋白激酶，可通過磷酸化激活MAPK/ERK通路，繼而通過信號轉導促使正常細胞轉化為腫瘤細胞。因此，BRAF抑制劑和MEK抑制劑都可通過降低相關蛋白激酶活性達到抗腫瘤的目的。

1.1 BRAF抑制劑：維羅非尼(vemurafenib)

2011年8月美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準維羅非尼用于治療Ⅲc/Ⅳ期BRAF V600突變MM患者。……