三陰型乳腺癌的最新治療研究進展（綜述）

孫雪竹

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據2019 年1 月美國癌癥協會期刊CCJC發表的2019年全美腫瘤預估報告顯示，乳腺癌在所有女性新發腫瘤病例中排名第一位，占30%，導致美國女性死亡最多的腫瘤中，乳腺癌排名第二，占15%[1]。根據受體類型不同，乳腺癌可分為四種亞型：Luminal A、Luminal B、HER2 過 表 達 以 及 三 陰型。其中，三陰型乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌類型的15%～20%，而目前對于TNBC的治療方法除了傳統的化療和放療外，還沒有有效的靶向治療藥物。TNBC最主要的特征是高增殖以及肺和腦的高轉移。有學者研究過TNBC復雜的轉移過程、臨床驗證中的治療靶點、可能具有臨床應用前景的活性化合物及其不同作用方式[2]。本文在復習近10 年來相關文獻的基礎上，對TNBC最新的治療進展綜述如下：

1 正在臨床研究中的TNBC靶向治療指標

1.1 乳腺癌基因1/2 突變和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 乳腺癌基因（BRCA）突變在TNBC中非常常見，大多數具有BRCA1 突變的TNBC患者對紫杉烷類化合物的敏感性低于非TNBC患者；這種敏感性的差異是紫杉烷類化合物治療有利的預測因子。BRCA1/2 突變的乳腺癌細胞的關鍵特征之一是同源重組（HR）缺陷。為了維持DNA完整性，HR缺陷細胞依賴于聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）依賴性二級DNA修復途徑，所以PARP活性在缺乏BRCA的BRCA1/2 的突變腫瘤細胞中極其重要。根據薈萃分析，PARP的高表達與TNBC較差的預后相關[3]。PARP抑制劑聯合療法可提高TNBC細胞對化療藥物的敏感性。如何使PARP抑制劑與多種化療藥組合以實現治療作用最大化尚有待進一步研究[4]。

1.2 血管內皮生長因子受體 TNBC的高增殖和高轉移特征依賴于新血管形成。因此，血管內皮生長因子（VEGF）的信號通路在TNBC的發生發展中起著至關重要的作用。VEGF家族由六名成員組成：A、B、C、D、E（病毒因子）和胎盤生長因子，它們通過與血管內皮生長因子受體（VEGFR）相互作用以發揮功能。有研究表明，高VEGF水平與腫瘤大小、腫瘤分級和淋巴結陽性的不良關系以及TNBC患者較差的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）相關[5]。有研究證實基于貝伐單抗的方案對TNBC患者靶向VEGF-A的藥物治療是有益的。不同的乳腺癌亞型可以參與誘導抗VEGFR的獨立微環境條件。因此，開發新的替代方案應該更多的基于對腫瘤生物學行為和微環境之間相互影響的探究，將異常腫瘤微環境調節至正常狀態。

1.3 表皮生長因子受體 盡管TNBC中表皮生長因子受體（EGFR）過表達的機制尚未完全明確，但許多研究已證實TNBC與EGFR表達之間存在相關性，36%～89%的TNBC患者表達EGFR[6～7]。TNBC中EGFR蛋白過表達僅與高EGFR基因拷貝數成比例，而與EGFR突變無關[8]。基于此，EGFR有望成為TNBC的重要治療指標。臨床前研究表明，抗EGFR藥物（如小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體）可單獨或與常規化療藥物聯合用于治療TNBC[7]。達沙替尼是Src家族激酶的抑制劑，它可以阻止細胞核EGFR陽性的TNBC中EGFR的核轉位，最終使TNBC細胞對表達EGFR的單克隆抗體藥物西妥昔單抗敏感[9]。拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼通過作用于EGFR的ATP結合位點，抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶而發揮作用。

1.4 成纖維細胞生長因子受體 成纖維細胞生長因子（FGF）家族有22 個亞型。它們與成纖維細胞生長因子受體（FGFR）相互作用來調節增殖、遷移、分化和代謝等細胞進程。常規（例如FGF1）和非常規（例如FGF2）分泌的FGF分別與腫瘤上的FGFR3 和FGFR1 相互作用，使癌相關成纖維細胞（CAF）介導的腫瘤細胞侵襲性增強。最新研究表明，TNBC的CAF相關蛋白表達水平顯著高于Lumin al類型[10]。有研究證明CAF誘導的FGF/FGFR信號有助于增長TNBC的侵襲性，這為TNBC中FGF/FGFR靶向治療提供了基礎。

1.5 雄激素受體 雄激素受體（AR）是核類固醇激素受體家族的成員之一，AR陽性乳腺癌對激素治療的反應比化療更敏感。阻斷AR途徑可能是治療轉移性AR陽性TNBC患者的一種有效的方法。比卡魯胺和恩雜魯胺是雄激素拮抗劑，它與雄激素競爭性結合細胞溶質AR以抑制AR核轉位，使AR與DNA上的雄激素響應元件結合。Seviteronel是雄激素生物合成抑制劑，它可以通過抑制裂解酶選擇性作用于CYP17（雄激素生物合成途徑中的主要限速酶）[11]。對于表達AR的TNBC患者而言，AR靶向治療有望在不遠的將來成為一種有效的治療方案。

2 有待臨床前驗證的TNBC靶向治療指標

2.1 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） 乳腺癌中磷酸化AMPK（p-AMPK，Thr172）的水平遠低于正常乳腺組織和良性乳腺腫瘤。低水平的p-AMPK與組織學分級和腋窩淋巴結轉移相關[12]。AMPK的免疫組化顯示其調節轉移性乳腺癌細胞中循環腫瘤細胞（CTC）的細胞骨架力。AMPK抑制微管穩定性，激活cofilin（一種肌動蛋白切斷蛋白）并最終促進微觸角的形成。微觸角形成通過促進CTC聚集和再附著來增強循環乳腺腫瘤細胞的轉移效率。此外，AMPK激活介導的癌細胞抗增殖是由于TSC2-mTOR下調和p53-p21 上調[12]。有研究闡述了AMPK激活劑及其作用方式[13]，但沒有其在TNBC中的相關研究。

2.2 鼠雙微體基因2 鼠雙微體基因2（MDM2）可以直接結合p53 并抑制其轉錄活性，還可促進其降解，因此它可以充當腫瘤抑制因子p53 的負調節物。MDM2 擴增最常在軟組織腫瘤中觀察到，其次是骨肉瘤。根據癌癥基因組圖譜（TCGA），有報道102 例TNBC患者中有7%的患者MDM2/4擴增[14]。MDM2 結合蛋白（MTBP）是Myc的轉錄靶點，它在許多類型的癌癥中被擴增。在所有類型的乳腺癌中，MTBP mRNA和蛋白在TNBC中表達最高。與高Myc和低MTBP mRNA水平的患者相比，Myc和MTBP mRNA高表達的乳腺癌患者的10年存活率顯著降低[15]。使用多西環素誘導型MTBP shRNA使MTBP敲低，下調了其MTBP蛋白水平，降低了TNBC的腫瘤生長速度[15]。由此可見，MDM2具有作為TNBC潛在治療靶點的可能性。

2.3 異粘蛋白 異粘蛋白（MTDH）也稱星形膠質細胞升高基因1（AEG-1），在乳腺腫瘤組織中高度過表達，參與乳腺癌的增殖、血管生成、侵襲、轉移和治療抵抗。2008 年-2016 年發表的文獻經薈萃分析顯示，高水平的MTDH可預測乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌的遠處轉移和淋巴結轉移[16]。通過AICAR（AMPK激活劑）和SU6668（多種酪氨酸激酶抑制劑）聯合應用，可降低MTDH表達。MTDH可作為TNBC的潛在治療靶點。

3 小結和展望

目前對TNBC患者尚無有效的靶向治療，各種可能的TNBC靶向治療臨床前研究和臨床試驗所得到的有關標志物對于治療策略具有預測價值，這些參數與TNBC患者治療及預后的確切關系尚待深入研究。因此，需要綜合考慮TNBC生物學特征，為患者建立合理、適當和有效的治療方案。