β淀粉樣蛋白誘導的阿爾茨海默病小鼠模型中BDNF通過上調TRPC3發揮神經保護作用

李爽，張麗艷，李雪建，周義，金戈

（沈陽醫學院基礎醫學院 1.病理生理學教研室；2.藥理學教研室，沈陽 110034）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種以記憶力減退、認知功能障礙以及神經元受損為特征的神經退行性疾病，病理表現為老年斑、神經纖維纏結形成和突觸功能障礙等［1］。AD發病機制復雜，在眾多假說里，β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積占主導地位［2-3］。最近有研究表明，在多種疾病模型中，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通過參與神經元成熟和突觸重塑發揮神經營養作用［4-5］。在APP/PS1雙轉基因型AD小鼠中，大腦皮層和海馬區BDNF的表達量低于野生型小鼠，并伴隨著神經元凋亡和空間學習記憶能力減弱［6］。在本課題組的前期研究［7］中，Aβ誘導的AD大鼠模型BDNF表達下降，外源性給予BDNF后認知功能改善。這些數據表明，BDNF在AD模型中發揮神經營養作用，但其作用機制尚不清楚。經典瞬時受體電位通道（canonical transient receptor potential channel，TRPC）家族成員TRPC3在平滑肌、大腦和小腦組織高度表達。有研究［8］報道，在小鼠胚胎干細胞的分化過程中，TRPC3對神經元的存活、多能性和分化方面有重要作用。在癲癇大鼠海馬神經元原代培養中，發現BDNF和TRPC3的表達增加，減輕了癲癇引起的細胞損傷和癲癇發作［9］。在心肌梗死大鼠模型中，BDNF/酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）通過調控TRPC3/6通道，減輕心肌缺血損傷，抑制心肌細胞凋亡［10］。這些數據表明，BDNF可能通過TRPC3通路發揮神經營養作用。本課題組的前期研究［7］表明，在Aβ誘導的AD大鼠模型中，外源性給予BDNF后TRPC3表達增加且認知功能改善，但BDNF與TRPC3的相互關系尚需進一步確定。……