卵巢惡性腫瘤臨床干預前深靜脈血栓發生的危險因素

梁凌云 趙駿達 林琳

[摘要] 目的 探討卵巢惡性腫瘤臨床干預前深靜脈血栓發生的危險因素。 方法 選取2017年6月—2019年3月在新疆醫科大學第一附屬醫院經手術或病理診斷的卵巢癌患者110例，在臨床干預前完善卵巢腫瘤標志物糖類抗原CA125和人附睪蛋白HE4、血漿D-二聚體（DD），婦科B超等相關檢查。分析未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓的發生情況及發生的危險因素。 結果 研究人群在臨床干預治療前，17例患者發生了深靜脈血栓，其中卵巢漿液性腺癌7例，透明細胞癌3例，未分化癌3例;其中晚期卵巢惡性腫瘤占94.2%，52.9%患者伴有大量腹水，88.2%深靜脈血栓形成患者無明顯臨床癥狀。血漿DD水平≥2000 ng/mL時，血栓發生的比例明顯高于其他各組，差異有統計學意義（P < 0.05）。不同年齡、民族、體重指數及腹水、腫瘤標志物和特殊病理類型發生深靜脈血栓比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;腫瘤體積大、腫瘤分期晚及高水平血漿DD比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。在多因素分析中，血漿DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發生的危險因素（OR > 1，P < 0.05）。 結論 未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發生的危險因素為DD水平明顯升高。

[關鍵詞] 卵巢惡性腫瘤;D-二聚體;深靜脈血栓;危險因素

[中圖分類號] R711.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0094-05

[Abstract] Objective To explore the risk factors of deep vein thrombosis before clinical intervention in ovarian malignant tumor. Methods A total of 110 ovarian malignant tumor patients in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2017 June to 2019 March were selected. Before clinical intervention， the ovarian tumor marker carbohydrate antigen CA125， human epididymal protein HE4， plasma D-dimer （DD）， and gynecological B-ultrasound and other related examinations were compared. The occurrence and risk factors of deep venous thrombosis in untreated ovarian malignant tumors were analyzed. Results Before the clinical intervention， the study population developed deep vein thrombosis in 17 patients， seven cases of ovarian serous adenocarcinoma， three cases of clear cell carcinoma， and three cases of undifferentiated cancer were included. Among them， advanced ovarian malignant tumors accounted for 94.2%， and 52.9% of patients were accompanied by a large amount of ascites， and 88.2% of patients with deep vein thrombosis had no obvious clinical symptoms. When the plasma DD level was ≥2000 ng/mL， the incidence of thrombosis was significantly higher than that of the other groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the occurrence of deep vein thrombosis in different ages， nationalities， body mass index and ascites， tumor markers and special pathological types （P > 0.05）; comparisons of large tumor size， late tumor stage and high levels of plasma DD showed statistical differences significance （P > 0.05）. In multivariate analysis， plasma DD level ≥1000 ng/mL was a risk factor for deep vein thrombosis in untreated ovarian malignant tumors （OR > 1， P < 0.05）. Conclusion The risk factor for deep vein thrombosis in untreated malignant ovarian tumors is significantly increased the levels of DD.

[Key words] Ovarian malignant tumor; D-dimer; Deep venous thrombosis; Risk factor

靜脈血栓形成與惡性腫瘤的關系最早在1865年被Trousseau提出。此后，相關研究顯示靜脈血栓形成發生在各種類型的惡性腫瘤中，如卵巢癌、肝癌及腎癌等[1]。惡性腫瘤靜脈血栓的發生率是良性腫瘤的2～3倍[2]，且發生靜脈血栓的惡性腫瘤預后較差，其可將腫瘤死亡風險提高3倍[3]。因此對惡性腫瘤靜脈血栓形成的監管是一個突出的臨床問題，美國胸科醫師協會抗栓治療指南9（ACCP9）明確指出[4]，婦科惡性腫瘤手術是靜脈血栓發生的高危人群。卵巢惡性腫瘤由于缺乏早期有效的篩查手段，大部分患者一經發現已處于晚期，其在婦科腫瘤中發生靜脈血栓的現象更為常見。臨床上對卵巢惡性腫瘤臨床干預治療后的深靜脈血栓發生的報道比較常見[5-6]，但鮮有報道研究臨床干預治療前深靜脈血栓發生情況，且后者在臨床上并不少見。鑒于上述原因，且考慮研究未受臨床干預治療的卵巢惡性腫瘤發生深靜脈血栓可能受干擾因素影響小，本文將探討未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓形成的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年3月在新疆醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）經手術或病理診斷的卵巢惡性腫瘤患者110例，于臨床干預治療前完善卵巢腫瘤標志物CA125及HE4、D-二聚體（DD）、婦科B超、肢體血管B超及肺血管成像CT（CTA）等相關檢查。研究人群資料符合偏態分布，中位年齡為53（45，64）歲;漢族70例，少數民族40例;中位體重指數（BMI）為21.6（19.0，28.7）kg/m2;中位腫瘤直徑為8.6（5.4，13.3）cm。根據FIGO分期2014[7]，Ⅰ期26例，Ⅱ期7例，Ⅲ期56例，Ⅳ期21例;漿液性腺癌45例，黏液性腺癌22例，透明細胞癌12例，未分化癌18例，生殖細胞腫瘤8例，性索間質細胞腫瘤5例。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 檢查設備及試劑? 肢體血管超聲診斷儀（法國聲科，Aixplorer）;婦科超聲診斷儀（三星，H60）;肺CTA檢查（GE，Light speed VCT）;碘海醇注射液（上海通用電氣藥業，35 g/100 mL，生產批號：14844091），用法1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2 檢測方法及指標? 血漿DD采用免疫比濁法定量檢測，檢測儀器為IL公司生產的ACL-TOP 700，DD>280 ng/mL判定為陽性[8]。血清CA125和HE4采用化學發光法定量檢測，檢測儀器為雅培I2000SR，CA125>47 U/mL，HE4>70 pmol/L為陽性，檢測過程及結果判讀均嚴格按照操作說明進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對所得數據進行分析。符合偏態分布計量資料采用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素及多因素分析采用logistic回歸分析法（后退剔除法，進入標準0.05，剔除標準0.10）計算相關危險度（OR）及其95%可信區間（CI）。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 卵巢惡性腫瘤臨床干預前深靜脈血栓的發生情況

110例卵巢惡性腫瘤患者在臨床干預前，17例（15.5%）發生了深靜脈血栓形成，并且5例并發肺栓塞;其中，卵巢漿液性腺癌發生深靜脈血栓7例（41.2%），其次是透明細胞癌3例（17.6%）和未分化癌3例（17.6%）。17例深靜脈血栓發生患者，均出現血漿DD水平明顯升高，中位血漿DD水平為2923（1101，3666）ng/mL;94.2%（16/17）患者為晚期卵巢惡性腫瘤;52.9%（9/17）患者伴有大量腹水（超聲估測 >1000 mL）;88.2%（15/17）患者無明顯臨床癥狀，2例患者發生患側下肢水腫，所有肺栓塞患者均未出現明顯呼吸困難癥狀。17例深靜脈血栓形成患者中，周圍型下肢深靜脈血栓發生占比58.8%（10/17），高于中心型靜脈血栓的11.8%（2/17）和混合型靜脈血栓的17.6%（3/17）。

2.2 血漿DD水平與血栓發生的關系

110例患者中，DD升高患者92例（83.6%），中位血漿DD水平為834（479，1688）ng/mL。血漿DD水平陰性時無血栓性疾病發生;血漿DD水平≥2000 ng/mL時，血栓發生的比例明顯高于其他各組，差異有統計學意義（P < 0.05）;1000～<2000 ng/mL組與280～ <1000 ng/mL組血漿DD水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。血漿DD水平和血栓發生的關系見表1。

2.3 卵巢惡性腫瘤臨床干預前深靜脈血栓發生的危險因素分析

在卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓形成單因素分析中，年齡、民族、BMI及大量腹水、腫瘤標志物CA125及HE4和特殊病理類型透明細胞癌（連續變量以中位數為分組標準），差異無統計學意義（P > 0.05）;腫瘤體積大、腫瘤分期晚及高水平血漿DD比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。在多因素分析中，血漿DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發生的危險因素（OR > 1，P < 0.05）。見表2。

3 討論

靜脈血栓形成的機制是體內凝血和纖溶系統成分異常導致凝血-抗凝失衡。在凝血過程中，纖維蛋白原在凝血酶的作用下生成交聯纖維蛋白，而DD作為交聯纖維蛋白的重要特異性降解產物，其明顯升高可直接反應血栓的形成。在卵巢惡性腫瘤患者中，下肢深靜脈血栓形成比較常見[9]，血栓脫落形成游離栓子可并發嚴重的急性肺動脈栓塞而危及生命，因此一直受婦科臨床醫師高度關注。

惡性腫瘤患者靜脈血栓的發生率要明顯高于非惡性腫瘤患者，大概有20%深靜脈血栓形成與惡性腫瘤有關[10]。卵巢惡性腫瘤患者的血漿DD水平明顯高于卵巢良性腫瘤患者，隨著卵巢惡性腫瘤分期增加，血漿DD水平逐漸升高[11-12]。本研究采用血管超聲檢查和肺部CTA檢查篩查了110例未治卵巢癌患者，深靜脈血栓的發生率為15.5%。國外研究報道[8]卵巢癌深靜脈血栓的發生率為16%～25%，但其中部分研究包括已經接受臨床治療的卵巢癌。本研究顯示，無癥狀性深靜脈血栓在臨床干預治療前的卵巢癌中具有較高的發生率，血漿高水平DD是深靜脈血栓發生的高危因素。高水平血清DD是晚期卵巢癌的普遍特征，其與高水平卵巢腫瘤標志物血清CA125密切相關，并預示著卵巢癌患者的預后較差[13]。

單因素分析中，年齡、BMI、腹水、CA125水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05），與Ebina等[8]研究結果一致。根據新疆地區多民族聚集特點，本研究危險因素分析增加少數民族項，分析結果差異無統計學意義（P > 0.05）。因臨床上聯合卵巢腫瘤標志物與DD檢測可增加腫瘤的篩檢陽性率[14]，本研究納入HE4指標，結果顯示差異無統計學意義（P > 0.05）。腫瘤體積大和分期晚往往與惡性腫瘤的預后直接相關，本研究上述兩個因素在多因素分析中被剔除，提示其在卵巢癌深靜脈血栓發生中可能只是干擾因素。但周琦等[15]認為，年齡、腫瘤體積及分期與DD水平均是卵巢癌術后深靜脈血栓形成的危險因素。

相對于其他病理類型的卵巢癌，透明細胞癌也是卵巢癌深靜脈血栓發生的獨立危險因素[8，16]，包括無臨床癥狀的未治卵巢癌和經臨床干預治療后的卵巢癌。研究顯示可能是高表達的組織因子（tissue factor，TF）參與了卵巢透明細胞癌靜脈血栓形成的發生發展[17-18]。TF是一種細胞膜糖蛋白，正常情況下不直接與血流接觸，但一旦接觸，就會激活凝血因子Ⅶ，促進血栓形成。本研究110例卵巢癌患者中，12例（10.9%）為透明細胞癌，可能是由于樣本容量較小或人群差異，分析中未見其與靜脈血栓形成明顯相關。

下肢深靜脈血栓形成分周圍型、中心型和混合型3種類型，文中周圍型下肢深靜脈血栓發生明顯多于中心型和混合型，與前期研究[19]結論一致，提示在卵巢惡性腫瘤中，周圍型下肢深靜脈血栓比較常見。ACCP9指出[4]，在外科術后應積極預防深靜脈血栓的發生，其中婦科腫瘤患者屬于高危人群，推薦采用壓力梯度長襪、間歇性充氣加壓裝置或給予預防性抗凝藥物治療。ACCP10指出[20]，腫瘤深靜脈血栓發生患者應長期應用低分子肝素或口服抗凝藥物治療，但指南中未提出如何評估無癥狀性未治靜脈血栓形成腫瘤患者。目前國內外常用的VTE評分模式為Caprini評分，但因婦科腫瘤患者均是高危人群，其在婦科腫瘤評分中具有一定的局限性。

由于研究人群資料呈偏態分布，文中未能行卵巢腫瘤標志物CA125、HE4與血栓特異性指標DD的相關性分析，可能與我院的血清CA125檢測在高于600 U/mL、HE4檢測在高于1500 pmol/L后無法顯示具體數值有關，在今后的類似研究中需做相應的數據改良。

總之，本研究結果顯示，卵巢惡性腫瘤患者在臨床干預治療前具有較高的深靜脈血栓發生率，且臨床癥狀一般不明顯。高水平血漿D-二聚體是未治卵巢癌深靜脈血栓發生的高危因素，卵巢惡性腫瘤患者是靜脈血栓防治的重點對象，密切監測血漿DD水平在臨床工作中具有重要意義。

[參考文獻]

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