復發、難治B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者行強化預處理橋接CAR-T細胞免疫治療的護理

李琢成，劉敏慧，王 波，夏 燕

（上海閘新中西醫結合醫院，上海 200040）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）屬于惡性腫瘤。臨床上侵襲性B細胞淋巴瘤占NHL的首位，主要為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）[1]。臨床治療中，不論分期，化療是B-NHL主要的治療手段，多年來侵襲性B-NHL一線治療采用CHOP方案或CHOP類方案，化療雖可使其完全緩解（CR）率達50%～70%，但復發率高，而最終僅40%的患者可獲得5年長期無病生存[2]，其余患者因復發或疾病進展而死亡。特別是對于難治的DLBCL常規化療方案療效不佳。近20年來自體造血干細胞移植（PBSCT）在侵襲性B-NHL的治療中取得了很大的成功，可使40%～50%的腫瘤負荷減少，18%-25%復發患者獲得第二次CR。但移植時的疾病狀態（CR、PR、敏感復發及原發耐藥）與療效密切相關。對有預后不良因素的化療敏感的侵襲性NHL患者，在誘導化療達CR后應盡早行大劑量化療（HDC）加自體造血干細胞移植（PBSCT）（HDC/ASCT），可提高患者的無病生存率和總生存率[3]。但對原發耐藥與難治的侵襲性B-NHL療效并不佳。目前臨床上試行HDC/ASCT聯合細胞免疫治療或CAR-T細胞免疫治療[4-5]。治療期間提供針對性的護理措施，為提高治療安全性現結合了2例復發/難治B-NHL患者HDC/ASCT橋接CAR-T治療的護理措施，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者為女性共兩例，1例31歲，1例38歲，中位年齡35歲，平均體重41 kg（38.5kg-43.5kg），ECOG評分2分。1例為DLBCL(TEL)ⅢA，小腸腫瘤切除術后+6療程RCHOP后CR，休療一年后復發，腹腔Ln5cm，經2療程R-ESHAP后PR；1例為高級別B（DHL：C-MYC和BCL-2+），子宮，右側附件區9.4×7.1cm腫塊，多發Ln。4療程RCHOP后PR，后 2療程RCHOP、2R后PD。再3程R2-DICE：CART、PD-1單抗、伊布替尼+減量ICE后PD。2例患者均自愿參加強化預處理聯合GB5005嵌合型抗原受體T細胞注射液治療CD19陽性復發/難治B-NHL患者的安全性、耐受性的臨床研究（GB5005-V1.1），簽署治療知情同意書后，采集和回輸了自體造血干細胞和GB5005細胞注射液。2例患者病情持續進展中。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 自體外周造血干細胞的動員采集

①動員：1例患者于外院進行自體造血干細胞的動員采集，1例患者于本院采用Vp-16+G-CSF配合美羅華的 動員方案。動員后監測血象變化，當外周血WBC≥5.0×109/L,PLT≥50×109/L時進行外周干細胞采集。②采集：應用德國費森尤斯血細胞分離機進行細胞采集，選擇雙針單個核細胞（MNC）程序，每次分離處理全血量為10L-12L，根據采集后檢測到CD34+細胞結果決定采集的次數。采集到的干細胞置于-80℃的低溫冰箱中。本次該患者采集1次，干細胞量229ml，其中有核細胞15.15×108/kg、CD34+5.3×106/kg。

1.2.1.2 CAR-T細胞的制備

患者T細胞的采集[6]：患者在強化預處理前應采用泰爾茂的spectra optia的MNC auto模式采集血細胞并經體外分離T細胞，后在實驗室制備CAR-T細胞。

1.2.1.3 強化預處理

強化預處理包括自體移植大劑量化療及自體造血干細胞回輸。2例患者大劑量化療方案為CBV（BCNU 100 mg/m2/d -d8-6；Vp-16 250mg/m2/d-d8-6；CTX 1200mg/m2/d -d5-2 ）,化療結束后48 h（d0）將凍存的干細胞快速復溫后回輸。

1.2.1.4 輸注GB5005細胞注射液

完成自體造血干細胞輸注后+d3接受GB5005細胞回輸，用無菌注射器抽取根據方案患者分配的劑量總體積（按患者體重計算所需用量，并轉換為體積）使用靜脈推注的方式緩慢回輸，此次研究均為單次細胞輸注，單次劑量水平1.5×106cell/kg，2例患者均輸注GB5005細胞液20ml，同時監測患者體征變化。

1.2.2 護理

1.2.2.1 強化預處理的護理

遵醫囑采取自體造血干細胞移植支持下的大劑量化療（HDC/ASCT）來降低腫瘤負荷[7]。此過程中患者免疫缺陷，易感染病毒，需注意加強患者的無菌意識以及周圍環境物品的消毒處理。預防性使用廣譜抗菌漱口液漱口；強調食品清潔衛生；指導護工早晚2次用滴露消毒液按1：20兌水擦拭皮膚；每次便后用滴露消毒液或痔疾洗劑按1：8配比予患者坐浴，百多邦軟膏肛周涂抹；保持個人衛生，每日更換消毒床單位，用消毒濕巾對層流艙內物表進行消毒擦拭；護理人員嚴格執行無菌操作和手衛生，戴無菌手套、更換無菌隔離衣；限制家屬探視，要求患者保證休息和營養；密切監護患者生命體征，每日監測血象變化，回輸后第二天開始予以G-CSF 300μg皮下注射/日，以刺激骨髓造血，在患者WBC升至10.0×109/L時停用，初步判斷為中性粒細胞絕對值的恢復造血重建，中性粒細胞絕對值≥0.5×109/L（WBC≥1.0×109/L）,血小板在不輸血的前提下≥20×109/L，最少維持3天以上，另外胸骨骨髓增生活躍為造血重建的明確指標[8]。此次2例患者因橋接CAR-T細胞治療，為減少及減輕CRS的發生故未皮下注射G-CSF，于粒缺嚴重時給予紅細胞懸液，血小板對癥支持治療。

1.2.2.2 CAR-T細胞回輸的護理

對患者進行堿化處理遵醫囑予以5%NaHCO3125ml靜脈輸注，予撲爾敏2#口服抗過敏、泰若林1#口服預防發熱等不良反應的發生；提前備好搶救物品，輸注前用生理鹽水預沖中心靜脈導管保證導管通暢，更換CAR-T細胞注射器，以每分鐘10ml的速度緩慢推注，為確保細胞輸入患者體內，注射后再用生理鹽水盥洗細胞袋，為確保細胞輸入患者體內。

1.2.2.3 密切監測生命體征變化

細胞因子風暴（CRS）是輸注CAR-T細胞后常見的不良反應，與輸注的CAR-T細胞在體內擴增相關。臨床表現為發熱、肌肉酸痛和惡心，在嚴重的情況下會出現低血壓、毛細血管滲漏和缺氧等[9]。心電監護監測4h后予以撤除，在回輸結束24 h內2例患者先后出現不同程度的發熱癥狀。2例患者最低體溫37.6℃，最高為40.3℃，高熱時可伴畏寒、寒顫等不適，無呼吸困難、血壓下降等癥狀出現。遵醫囑予物理降溫及洛索洛芬鈉（樂松）口服，凡患者體溫≥38.5℃、中性粒細胞減少都行血培養和經驗性使用廣譜抗生素。患者的體溫能較前下降1-2℃。對于反復發熱、高熱持續不退的患者予以小劑量的地塞米松（DXM）應用，抑制體內細胞因子的釋放，減輕CRS發生的程度。本次治療中1例患者于回輸后72h體溫＞38℃時遵醫囑予以DXM 5mg靜脈注射后體溫降至正常，此后患者仍有低熱于回輸后第6日平穩度過CRS期，體溫及其他生命體征逐漸恢復正常。1例患者相對高熱癥狀出現較早，體溫一直維持在39℃-40℃之間，口服樂松溫度下降不明顯，體內細胞因子IL6水平較高，遵醫囑予以DXM 5mg常規每日靜注，患者體溫仍維持在38℃-39℃水平，于回輸后第4天加用小劑量的甲潑尼龍40mg靜注，患者高熱得到控制，于回輸后1周左右恢復正常。

1.2.2.4 嚴密觀察出入量和生化、凝血功能等指標的變化

每日記錄患者24 h出入量和體重的變化，出入量不平衡時及時向醫生反饋，執行相應的醫囑變動。當患者腫瘤負荷高時行CAR-T細胞治療可發生腫瘤溶解綜合征（TLS），嚴重者還可發生急性腎衰、嚴重心律失常以及彌散性血管內凝血（DIC）[10]。本次2例患者先于HDC/ASCT治療大大降低了腫瘤負荷，減少了發生TLS的風險。同時這2例患者隔日查生化、凝血等指標及心電圖的變化，結果顯示在此次治療中2例患者均未出現TLS相應的癥狀。此外，還對該2例患者進行每日1次認知功能檢測評估，若患者在輸注CAR-T細胞后出現癲癇發作、幻視或胡言亂語等癥狀，能及時發現，及時干預。

1.2.2.5 心理疏導

盡管HDC/ASCT作為臨床治療淋巴瘤的一線方案，大大提高了患者的無病生存率，而CAR-T細胞治療作為新型的細胞免疫療法，也取得確切的近期療效，并被認為具有廣闊的臨床應用前景[11]。但由于患者及其家屬缺乏相關的醫學知識，對于這兩項技術不了解，既對新技術抱有很大的期望，又擔心治療效果。特別是對于復發/難治的B-NHL患者，經過反復的治療但疾病依舊進展迅速。內心極易產生緊張、焦慮甚至是恐懼的不良心理。此次2例患者自體造血干細胞移植后橋接CAR-T治療，入層流病房前心理評估均存在不同程度的緊張和焦慮情緒。尤其當患者CAR-T治療后出現持續高熱不退時，1例患者情緒十分低落，易緊張。經護士反復與其進行疾病溝通，耐心仔細的心理疏導，患者緩解了低落、緊張的情緒。

2 結 果

2.1 移植后造血重建

2例患者均獲得造血重建。預處理后患者WBC降為0的中位時間為11 d；WBC恢復至＞0.5×109/L的中位時間19.5 d。

2.2 CAR-T治療結果

經單次輸注CAR-T細胞治療后，2例患者均未出現2級以上的CRS，已達到PR，與治療前CT比對腫瘤較前縮小2/3，目前患者仍于CAR-T治療后續跟蹤評價階段。

3 討 論

自體造血干細胞移植對侵襲性B-NHL的治療效果良好，風險小，費用低。但療效與患者移植時的疾病狀態（CR、PR、敏感復發及原發耐藥）有密切關系。CAR-T細胞治療作為新技術，可以特異性識別腫瘤細胞表面的抗原，清除腫瘤細胞[11]。但對腫瘤負荷大的患者效果不理想，CRS、TLS發生的風險及程度都較大。本次研究得出HDC/ASCT橋接CAR-T治療可顯著控制腫瘤進展，也相互補充了各自的局限性。但CAR-T細胞輸注后CRS引起的持續性高熱，以及及時應用小劑量的激素是控制因子風暴的有效措施，即可控制細胞因子的釋放，減輕機體反應，又不會對CAR-T細胞的作用產生影響。嚴重的CRS反應還會對血壓、神經系統產生影響。治療中需嚴密監測患者的生命體征變化，如出現高熱需及時采取應對措施，以及與患者進行充分的病情溝通及心理疏導、保證充足的營養，增強體質是這類患者治療中的護理關鍵。