心臟離子通道病

1 概述

由于心肌細(xì)胞離子通道功能障礙而導(dǎo)致的一大類疾病稱為離子通道病(CICP)。CICP可分為遺傳性和獲得性兩大類。遺傳性C I C P是由心臟特定的基因缺陷而導(dǎo)致的疾病，如長Q T綜合征(LQTS)、短QT綜合征(SQTS)、Brugada綜合征(BrS)、兒茶酚胺敏感型多形性室性心動(dòng)過速(CPVT)等。該類疾病能引起多種惡性心律失常，最終導(dǎo)致患者暈厥、心臟驟停，甚至心源性猝死。現(xiàn)主要介紹遺傳性離子通道病。

2 病因和流行病學(xué)

L Q T S發(fā)病率估測(cè)為1/2 500例活產(chǎn)嬰兒。S Q T S極為罕見，主要影響青壯年或嬰兒，具體發(fā)病率不詳。由于BrS患者異常心電圖表現(xiàn)往往是間歇性的，并有明顯的區(qū)域性，很難估計(jì)患病率，歐洲和美國的患病率較低，為1/10 000～1/3300。歐洲國家CPVT的患病率為1/10 000。

L Q T S中已有13種突變基因被發(fā)現(xiàn)，依次對(duì)應(yīng)K C N Q1、K C N H2、S C N5A、A N K2、K C N E1、K C N E2、K C N J2、C A C N A1C、C A V3、S C N4B、A K A P9、S N T A1和K C N J5。其中K C N Q1(L Q T1)、KCNH2(LQT2)及SCN5A(LQT3)為常見的致病基因，約占遺傳性L Q T S基因檢測(cè)確診患者的92%。中國LQTS發(fā)病群體中，以LQT2型最為常見。

短的Q T間期反映了心肌細(xì)胞跨膜離子流的紊亂，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期縮短。在內(nèi)、外各種理化因素的作用下，心肌興奮性增加，離散度增大，復(fù)極不均勻，較易出現(xiàn)折返激動(dòng)和多種類型心律失常。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S Q T S的7種基因型，K C N H2(S Q T S1)、K C N Q1(S Q T S2)、K C N J 2( S Q T S 3)、C A C N A 1 C ( S Q T S 4)、C A C N B2b(S Q T S5)、C A C N A2D1(S Q T S6)和SCN5A(SQTS7)。

B r S主要是一種由S C N5A鈉離子通道基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。發(fā)生機(jī)制是動(dòng)作電位0期鈉電流的減弱，使得一過性外向鉀電流(Ito)電流明顯增大，從而引起動(dòng)作電位時(shí)程縮短；心室肌細(xì)胞內(nèi)、中、外三層存在離子通道表達(dá)差異，其電生理特性各異，當(dāng)各種理化因素引起心外膜細(xì)胞動(dòng)作電位明顯縮短時(shí)，心外膜心內(nèi)膜之間跨膜電位差增大，易出現(xiàn)二相折返性心律失常。目前認(rèn)為與BrS相關(guān)的基因有SCN5A(BrS1)、GPD1-L(BrS2)、CACNA1C(BrS3)、CACNB2b(BrS4)、SCN1B(BrS5)、KCNE3(BrS6)、SCN3B(BrS7)和KCNJ8(BrS8)。

C P V T 發(fā)生心律失常的基礎(chǔ)可能是心肌細(xì)胞鈣紊亂及鈣超載誘發(fā)的動(dòng)作電位晚期后除極(D A D s)。目前發(fā)現(xiàn)與C P V T有關(guān)的突變基因有R y R2(C P V T1)、C A S Q2(C P V T2)、C A L M 1( C P V T 3)、T R D N ( C P V T 4)和K C N J2(C P V T5)。R y R2是編碼調(diào)控心臟鈣穩(wěn)態(tài)蛋白之一，調(diào)控心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中鈣觸發(fā)的鈣釋放，其基因突變占據(jù)臨床診斷的C P V T患者的55%～60%。

3 臨床表現(xiàn)

LQTS包括以下幾種類型：Romano-Ward綜合征(RWS)、Jervell-Lange-Nielsen綜合征(JLNS)及Timothy綜合征。RWS為常染色體顯性遺傳，其中1～3亞型占97%，臨床多見，發(fā)病率約為1/2 000。主要表現(xiàn)為QT延長和暈厥或者致死性心律失常。LQT 1和2型常在勞累、運(yùn)動(dòng)和情緒緊張時(shí)發(fā)作，LQT 3型常在睡眠時(shí)發(fā)作。JLNS伴內(nèi)耳感音神經(jīng)性聽力下降，為常染色體隱性遺傳疾病，比R W S更少見。Timothy綜合征為長QT綜合征8型，致病基因C A C N A1C，患病率非常低，迄今為止全世界僅報(bào)道25例，是一種罕見的多器官障礙的遺傳性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為L Q T綜合征，合并指/趾畸形，先天性心臟病、異常面容、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或孤獨(dú)癥。LQTS發(fā)病特征簡要總結(jié)如下。

發(fā)病年齡小，女性多見。

常有暈厥或猝死家族史。

不同基因型和表現(xiàn)型，可累及鉀、鈉、鈣通道。常有特征性尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)，導(dǎo)致暈厥或猝死。

心電圖一般有如下特征：①表現(xiàn)為Q T間期延長，短-長-短周期現(xiàn)象誘發(fā)；②心室率在160～240 bpm，QRS波振幅與形態(tài)圍繞等電位線扭轉(zhuǎn)，5～20個(gè)心動(dòng)周期主波圍繞基線扭轉(zhuǎn)一次，多數(shù)能自行終止；③ATP較難終止TdP。

S Q T S患者首次發(fā)病可早至出生后第1年、晚至80歲。SQTS患者臨床表現(xiàn)取決于并發(fā)心律失常的種類及伴隨其他系統(tǒng)功能異常。其發(fā)病特點(diǎn)主要有：①好發(fā)于年輕人，心臟檢查常無器質(zhì)性疾病，血液生化檢查正常；②可無癥狀或表現(xiàn)為心悸、頭暈，重者暈厥、猝死，易合并房顫；③E C G表現(xiàn)為QT間期明顯縮短，T波多高尖；④室性心律失常多表現(xiàn)為室顫(VF)。

Brugada綜合征具有明顯的遺傳異質(zhì)性和家族遺傳傾向，為常染色體顯性遺傳病。臨床疾病譜較寬，有無癥狀基因攜帶者和反復(fù)暈厥及猝死者，其中約60%有家族史。其臨床特點(diǎn)主要有：①中青年多發(fā)，40歲為高峰，男性患者多見，亞洲人群高發(fā)；②患者心臟結(jié)構(gòu)正常；③竇性心律時(shí)ECG示右束支傳導(dǎo)阻滯(R B B B)，V1～V3導(dǎo)聯(lián)S T段抬高；④室性心律失常多為多形性室速或VF，可導(dǎo)致暈厥或猝死。部分室性心律失常可自行終止，ATP較難終止此類心律失常。

C P V T多數(shù)患者在10～20歲出現(xiàn)癥狀，3歲以前發(fā)病的患者非常罕見。臨床發(fā)病特點(diǎn)：①無器質(zhì)性心臟病的兒童、青少年多發(fā)。臨床上以運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)引起的雙向、多形性室速，暈厥和猝死為主要特征。②不能解釋的運(yùn)動(dòng)或兒茶酚胺誘發(fā)雙向室速或多形性室性早搏(VPB)或室速(VT)。③運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或滴注腎上腺素可誘發(fā)室性心律失常。④其典型心電圖特點(diǎn)為：雙向性室速，額面導(dǎo)聯(lián)Q R S電軸逐級(jí)輪替180°變換；隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的增加，室性心律失常越來越復(fù)雜：單個(gè)室性期前收縮(PVC)-室早二聯(lián)律→非持續(xù)性VT→持續(xù)性VT→VF。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 一般實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)并無特殊提示?？梢悦鞔_有無電解質(zhì)異常、心肌損害等。

4.2 心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖 心電圖會(huì)顯示以上疾病的異常表現(xiàn)(QT間期、ST-T等)。動(dòng)態(tài)心電圖有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)室性心律失常。

4.3 運(yùn)動(dòng)心電圖 通過運(yùn)動(dòng)負(fù)荷有可能誘發(fā)心電的異常。

4.4 影像學(xué) 超聲心動(dòng)圖和心臟核磁檢查未發(fā)現(xiàn)有心臟結(jié)構(gòu)的異常。

4.5 基因檢測(cè) 陽性結(jié)果有助于臨床診斷。

5 診斷

5.1 LQTS的診斷 目前，多采用Schwartz評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行L Q T S的診斷，包括心電圖、臨床病史和家族3個(gè)部分。

5.1.1 心電圖表現(xiàn)(排除了可能導(dǎo)致的藥物或疾病) ①Q(mào)Tc≥480 ms為3分；460～470 ms為2分；450～459 ms(男性)為1分。②運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)束后第4分鐘QTc≥480 ms為1分。③尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速為2分。④T波交替(TWA) 為1分。⑤3個(gè)導(dǎo)聯(lián)存在T波切跡為1分。⑥靜息心率低于相應(yīng)年齡的第2百分位數(shù)(僅限于兒童)為0.5分。

5.1.2 臨床病史 ①暈厥(TdP和暈厥中只能選1項(xiàng)計(jì)分)：應(yīng)激引起為2分，非應(yīng)激引起為1分。②先天性耳聾為0.5分。

5.1.3 家族史(同一家族成員滿足下列兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，不累積計(jì)分) ①家族成員中有患L Q T S者為1分。②一級(jí)親屬在30歲以前有不明原因的心臟性猝死為0.5分。兩項(xiàng)表現(xiàn)相加最終評(píng)分：≤1分為低概率，1.5～3分為中等概率，≥3.5分為高概率。

5.2 SQTS的診斷 目前，采用修訂的Gollob標(biāo)準(zhǔn)。

5.2.1 心電圖 QTc＜370 ms為1分；＜350 ms為2分；＜330 ms為3分；J點(diǎn)-T波峰間期＜120 ms為1分。

5.2.2 臨床病史(心電圖表現(xiàn)至少有1分時(shí)才能進(jìn)行該項(xiàng)評(píng)分) 心臟驟停病史為2分；有記錄的多形性室速或者室顫為2分；原因不明暈厥為1分；房顫為1分。

5.2.3 家族史(心電圖表現(xiàn)至少有1分時(shí)才能進(jìn)行該項(xiàng)評(píng)分) 一級(jí)或者二級(jí)親屬SQTS可能性極大為2分；一級(jí)或者二級(jí)親屬尸檢陰性的心源性猝死為1分；嬰兒猝死綜合征家族史為1分。

5.2.4 基因檢測(cè)(心電圖表現(xiàn)至少有1分時(shí)才能進(jìn)行該項(xiàng)評(píng)分) 陽性為2分；罪犯基因中意義不明的突變?yōu)?分。≥4分高度可能；3分中度可能；≤2分低度可能。

5.3 Brs診斷標(biāo)準(zhǔn) 可簡單歸納為1+1/5的診斷方式：1是指患者有自發(fā)性或誘發(fā)的1型Brugada波；1/5是指患者另需滿足以下5個(gè)條件中的一個(gè)。Ⅰ型B r u g a d a波型指心電圖上S T段穹窿樣抬高≥2 mm，J點(diǎn)抬高伴T波倒置，ST-T形態(tài)為下斜形；必要時(shí)可以通過提高右胸導(dǎo)聯(lián)心電圖的記錄位置和藥物激發(fā)來獲得典型的1型Brugada波(圖1)。5個(gè)條件包括：①患者本人有心室顫動(dòng)、多形性室速；②患者本人有暈厥或夜間瀕死呼吸；③患者本人電生理檢查可誘發(fā)室顫、室速；④家族成員有45歲以下猝死者；⑤家族成員有1型Brugada 波。

圖1 BrS異常心電圖定義和分型

5.4 CPVT診斷依據(jù) ①心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多(運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng))有關(guān)；②心律失常發(fā)生時(shí)表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時(shí)心電圖無明顯異常；③心臟結(jié)構(gòu)正常。

診斷方法：①運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，在C P V T患者運(yùn)動(dòng)能誘發(fā)心律失常，故可用于診斷、調(diào)整藥物劑量和監(jiān)測(cè)病情；②藥物激發(fā)試驗(yàn)，去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)有助于臨床診斷，有文獻(xiàn)報(bào)道腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)的陽性率高于運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；③其他，動(dòng)態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長程檢測(cè)有助于檢出CPVT。

6 鑒別診斷

L Q T S需要與藥物或其他疾病所致的Q T間期延長相鑒別。S Q T S則應(yīng)排除其他可能導(dǎo)致Q T間期縮短的原因，包括正常變異、高鉀血癥、酸中毒、高鈣血癥、過熱、洋地黃類藥物的作用、乙酰膽堿或兒茶酚胺的作用等。B r s則需要排除其他可以導(dǎo)致類似心電圖表現(xiàn)的疾病，例如早期復(fù)極綜合征、致心律失常右室心肌病、急性心包炎、急性心肌缺血或心肌梗死、變異型心絞痛、急性腦卒中、中樞或自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、肺栓塞、主動(dòng)脈夾層、維生素B1缺乏、高鉀血癥、高鈣血癥、漏斗胸、低體溫癥、縱隔腫瘤或心包積血壓迫右室流出道等。C P V T需要與L Q T S、致心律失常性右心室心肌病和Andersen Tawil綜合征相鑒別。洋地黃中毒也可以引起雙相室性心動(dòng)過速。

7 治療

主要為生活方式調(diào)整、藥物治療、器械治療和其他治療。對(duì)遺傳性心臟離子通道病進(jìn)行危險(xiǎn)分層，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可幫助臨床醫(yī)師制定正確的臨床決策。LQTS危險(xiǎn)分層因素包括QTc長短、T波電交替及存在2個(gè)致病基因變異等；Brs危險(xiǎn)分層因素主要有基因變異及碎裂QRS波；CPVT危險(xiǎn)分層因素包含心臟驟停病史、發(fā)病年齡及是否使用β受體拮抗劑。攜帶K C N Q1基因突變的S Q T S更易發(fā)生心律失常，或需積極的預(yù)防治療措施。

7.1 生活方式調(diào)整 包括避免激烈的體育活動(dòng)或者過度勞累。LQTS1患者應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，尤其是游泳，所有的L Q T S患者均應(yīng)避免使用延長Q T間期或者降低血鉀的藥物，如Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮，大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥、三環(huán)類抗抑郁藥和精神科用藥等。避免減肥、腹瀉等因飲食或代謝失衡造成的電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鎂、低血鈣等)。CPVT患者應(yīng)避免運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激和強(qiáng)烈的情感刺激。

7.2 藥物治療 除非有禁忌證， 否則對(duì)有癥狀的Q T間期肯定延長的L Q T S患者應(yīng)該給予β受體阻滯劑。首選普萘洛爾，不能堅(jiān)持可用納多洛爾、長效美托洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾，避免使用短效美托洛爾。據(jù)臨床研究，普萘洛爾比納多洛爾和美托洛爾顯著縮短Q T c；美托洛爾的無事件生存時(shí)間顯著短于普萘洛爾和納多洛爾；美托洛爾應(yīng)用期間心臟事件增加。對(duì)于所有伴自發(fā)性或者明確應(yīng)激誘導(dǎo)C P V T患者，也推薦使用β受體拮抗劑治療。對(duì)于拒絕植入ICD、存在植入ICD的絕對(duì)禁忌證或植入ICD會(huì)產(chǎn)生問題的極年輕患者以及因復(fù)發(fā)性室性心律失常導(dǎo)致I C D頻繁放電的S Q T S患者，推薦使用可延長Q T間期的藥物奎尼丁。同樣，對(duì)于不適合植入(嬰幼兒患者)或者不能、拒絕植入ICD的Brs患者，也可以考慮奎尼丁治療。對(duì)于β受體拮抗劑治療后仍然發(fā)生室性心律失常、暈厥的C P V T患者，可考慮使用維拉帕米，同時(shí)合并或不合并使用β受體拮抗劑。

7.3 植入型自動(dòng)心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(AICD) 用于心臟停搏復(fù)蘇者、合理β受體阻滯劑治療中仍持續(xù)昏厥者以及β受體阻滯劑禁忌的L Q T S和C P V T患者。AICD也是唯一有效預(yù)防SQTS和Brs患者猝死的治療方法。

7.4 其他 對(duì)于上述治療方法無效或病情仍進(jìn)展迅速的L Q T S和C P V T患者，可以考慮切除左側(cè)高位胸交感神經(jīng)節(jié)。然而其能否實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的長程抗心律失常作用，尚有待大規(guī)模臨床研究證實(shí)。