BNP、hs-cTnI在左向右分流型先天性心臟病合并重癥肺炎嬰兒心功能評估中的應用

張小龍，尹 丹，鄭 敏，吳曉云

(重慶醫科大學附屬兒童醫院心內科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

先天性心臟病(CHD)是兒童最常見先天性畸形，并以左向右分流型最常見[1]。因左向右的血液分流，肺循環血流量增多，患兒易反復肺部感染。心力衰竭(HF)是CHD患兒的嚴重并發癥之一，現臨床對于嬰兒HF的診斷欠缺及時、有效、簡便的客觀指標，容易漏診，當CHD嬰兒合并重癥肺炎時，常發生氣促、呼吸困難等表現，給HF的診斷帶來更大難度。腦鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)在反映心功能方面的價值已在不少研究中證實。隨著檢驗技術的提升，目前臨床上逐步使用超敏檢測方法測定超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)取代以往cTnI的檢測方式。不少臨床研究表明，肺部感染、心臟解剖結構異常也可影響血漿BNP、hs-cTnI水平[2-6]。本研究探討BNP、hs-cTnI在嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF中的應用價值，協助醫生相對簡便、及時、有效地評估患兒心功能，以期能降低HF的漏診率，以便及時轉診，早期干預，改善患兒預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月至2019年6月于重慶醫科大學附屬兒童醫院住院治療的左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒110例作為病例組，男61例，女49例，中位年齡3.6個月，所納入病例組中64例為左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF(HF組)，46例為左向右分流型CHD合并重癥肺炎無HF(無HF組)。在HF組患兒中，輕度HF組21例,中度HF組24例,重度HF組19例。病例組中房間隔缺損(ASD)12例，室間隔缺損(VSD)16例，動脈導管未閉(PDA)6例，房室間隔缺損(AVSD)2例，ASD+VSD 44例，ASD+PDA 8例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 17例；另選取同期住院的左向右分流型CHD無肺炎及HF嬰兒40例作為對照組，男23例，女17例，中位年齡4.9個月，其中ASD 7例， VSD 9例， PDA 2例， AVSD 0例，ASD+VSD 14例，ASD+PDA 2例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 1例。所有納入研究的左向右分流型CHD合并重癥肺炎患兒均滿足以下納入和排除標準。納入標準：(1)年齡1個月至1歲；(2)心臟超聲證實存在左向右分流型CHD；(3)重癥肺炎診斷符合《兒童社區獲得性肺炎管理指南(2013修訂)(下)》診斷標準[7]；(4)入院時立即行BNP、hs-cTnI檢查，24 h內評估心功能，48 h內行心臟超聲檢查。排除標準：合并腎損傷、腎病綜合征，接受血管緊張素轉化酶抑制劑治療，肝硬化、內分泌疾病，肥胖(體質量指數>25 kg/m2)，存在溶血、皮肌炎、肌營養不良、橫紋肌溶解癥等導致BNP、hs-cTnI水平改變的其他因素。

1.2收集資料 收集臨床資料包括姓名、性別、年齡、病史、臨床癥狀、體征、生化指標、左室射血分數(LVEF)、二尖瓣E峰與A峰比值(E/A值)、心電圖、胸部影像學檢查等資料。

1.3BNP、hs-cTnI測定 患兒入院后采取空腹臥位抽取靜脈血3 mL，置入肝素抗凝管，2 h內常溫離心(4 000 r/min，8 min，離心力2 860×g)取血漿立即檢測。BNP、hs-cTnI水平均采用化學發光免疫測定法檢測(ADVIA CENTAUR型德國西門子化學發光免疫分析儀，所用試劑、定標物、質控物均為該儀器配套產品)。正常參考值：血漿BNP<100 pg/mL，血漿hs-cTnI<0.06 μg/L。

1.4診斷標準 HF的診斷參照2006年版《小兒心力衰竭的診斷及治療建議》[8]，并按照改良Ross HF分級計分法進行嚴重程度分級，3～6分為輕度HF，>6～9分為中度HF，>9～12分為重度HF。

2 結 果

2.1各組BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比較 HF組血漿BNP、hs-cTnI水平均明顯高于無HF組及對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，無HF組及對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；HF組心臟超聲指標LVEF、E/A值均明顯低于無HF組及對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，無HF組及對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05) 。見表1。

表1 各組BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比較

2.2無HF組及對照組血漿BNP、cTnI異常率比較 無HF組異常率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 無HF組與對照組BNP、hs-cTnI異常情況比較[n(%)]

2.3HF組中BNP、hs-cTnI與LVEF、E/A值的相關分析 在HF組中，BNP、hs-cTnI與LVEF均呈負相關(r=-0.290，P=0.022；r=-0.277，P=0.030)，與E/A值均呈負相關(r=-0.346，P=0.011；r=-0.315，P=0.021)。

2.4血漿BNP、hs-cTnI在各HF亞組間比較 輕度HF組BNP、hs-cTnI低于中度HF組，差異均有統計學意義(H=16.013，P=0.012；H=14.544，P=0.026)；中度HF組BNP、hs-cTnI低于重度HF組，差異均有統計學意義(H=15.197，P=0.018；H=18.351，P=0.003)。見表3。

表3 不同程度HF患兒BNP、hs-cTnI水平比較[M(P25，P75)]

2.5血漿BNP、hs-cTnI單項及聯合檢測診斷HF的價值 通過ROC曲線分析血漿BNP、hs-cTnI及二者聯合檢測對左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷價值見表4。

表4 BNP、hs-cTnI單項及聯合檢測診斷HF的ROC曲線分析

3 討 論

HF是指心室收縮和(或)舒張功能障礙導致心輸出量減少，組織血液灌流不足，不能滿足機體代謝需求，致機體神經-內分泌系統過度激活，導致一系列病理、生理改變，是各種心臟病的嚴重階段[1]。目前，臨床上對兒童HF的診斷主要依據病史、臨床癥狀、體征、心臟彩超等，而診斷分級標準在嬰幼兒中最常用的是改良Ross HF分級評分法[9]，但兒童HF臨床表現可不典型，且診斷及分級缺乏及時、簡便、準確的客觀指標，具有一定主觀性，容易漏診。心臟超聲參數如LVEF、E/A值能相對客觀地評估患兒心臟收縮及舒張功能，但CHD患兒存在心臟解剖結構異常、心功能處于代償狀態、心肌收縮及舒張能力無明顯減低時，使所測值有時不能準確體現患兒實際心功能情況。

BNP是主要由心室肌細胞合成及分泌的多肽類激素，當心室容量和(或)壓力負荷升高導致室壁張力上升時，刺激心室肌細胞釋放前體腦鈉肽原，隨后其裂解形成的BNP前體進一步等比例裂解成具有生物學活性的BNP及無生物學活性的氨基末端腦鈉肽前體，兩種分子不斷等量釋放至血液循環中[10]。BNP的生理作用包含利鈉、利尿、舒張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統及內皮素活性等，進而調節機體血容量、血壓和水電解質平衡。cTnI是構成心肌肌鈣蛋白復合物的組分之一，后者通過調節鈣離子介導的肌球蛋白與肌動蛋白在橫紋肌中的相互作用，從而影響心肌舒縮。cTnI可影響肌鈣蛋白復合物中另一構成成分(肌鈣蛋白C)對鈣離子的親和，使肌鈣蛋白與肌球蛋白的相互作用受抑制，從而促進肌肉處在舒張狀態。HF患兒心臟容量和(或)壓力負荷加重，室壁應力增高，心肌纖維被動牽拉延長，導致心內膜下心肌缺血，心肌細胞受損；此外，各種炎癥細胞因子釋放、氧化應激、胞內能量供給不足等也可損傷心肌細胞，使細胞內的cTnI經通透性增加的細胞膜進入血液循環，致血清中cTnI水平上升，且升高程度與心功能分級呈正相關[11]。

近年來，隨著對BNP、cTnI研究的逐步深入，二者在HF人群中的應用越來越受到重視。2016年版歐洲心臟病協會HF指南[12]推薦將血漿BNP>35 pg/mL作為診斷HF的截斷值，但在兒童人群中其研究數據缺乏，診斷截斷值還未統一。CANTINOTTI等[2]分析指出，BNP/NT-proBNP在診斷CHD患兒HF方面具有較好的臨床準確率，ROC曲線分析顯示曲線下面積(AUC)為0.77～0.97(平均值約為0.88)。但現有關于CHD患兒發生HF的研究，所選取的研究對象多為無肺炎患兒。本研究結果顯示，HF組嬰兒血漿BNP水平較無HF組及對照組明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，并隨著HF程度的加重而逐漸上升，且與LVEF、E/A值均呈負相關(P<0.05)，由此表明血漿BNP水平與患兒心功能具有明顯相關性，這與林峰[13]的研究結果相符。本研究通過ROC曲線分析顯示，BNP單項檢測診斷嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF的截斷值為115.130 pg/mL，靈敏度為0.806，特異度為0.826。

不少成人研究結果顯示，血漿cTnI水平與心功能狀態密切相關[5]，且cTnI水平上升意味著HF發生的風險更高[14]。ZHOU等[3]一項關于兒童CHD合并肺炎及HF的前瞻性研究結果表明，血漿cTnI水平與患兒心功能緊密相關，并可作為CHD患兒初期診斷HF的生物學標志物之一。本研究結果表明，HF組嬰兒血漿hs-cTnI水平較無HF組及對照組明顯上升，差異均有統計學意義(P<0.05)，同樣隨著HF程度的加重而逐漸上升(P<0.05)，并與LVEF、E/A值均呈負相關(P<0.05)，由此表明hs-cTnI與左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒的心功能也具有相關性，且在HF的診斷方面具有一定參考價值。通過繪制ROC曲線，本研究分析出hs-cTnI單項檢測診斷嬰兒左向右分流型CHD合并重癥肺炎及HF的截斷值為0.054 μg/L，靈敏度為0.790，特異度為0.764。

在本研究中，無HF組患兒血漿BNP、hs-cTnI水平與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，考慮與樣本量偏少有關，但異常率較對照組明顯上升，這與沙紅等[4]研究結果類似，表明在無明顯HF癥狀、體征等情況下，肺炎可導致左向右分流型CHD患兒BNP、cTnI水平增加。分析原因可能是：(1)肺炎患兒因病原體直接侵害、缺氧等因素損傷心肌細胞，使心肌收縮及舒張功能受損；(2)肺炎患兒因機體缺氧導致肺血管收縮、痙攣，肺血管阻力加大，產生或加重肺動脈高壓，使心臟后負荷增加，影響患兒心功能[15]；(3)肺炎時可導致神經激素過度激活，抗利尿激素分泌增加，水鈉潴留，機體循環血量上升，心肌纖維受牽拉加重，上述因素均可導致BNP、cTnI分泌水平增加。

本研究繪制BNP、hs-cTnI聯合診斷左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的ROC曲線，結果顯示其AUC值(0.910)較BNP、hs-cTnI單項檢測診斷HF時均有增加，且特異度上升(0.883)，表明診斷效能提高，顯示聯合應用BNP、hs-cTnI對于早期HF的準確診斷具有良好的參考價值，且診斷準確率更高。

4 結 論

血漿BNP、hs-cTnI測定可對臨床上左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷提供及時、有效、簡便的生物學參考指標，且均與心功能狀態密切相關。ROC曲線分析顯示，BNP、hs-cTnI單項檢測診斷左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的截斷值分別為115.130 pg/mL、0.054 μg/L，且將二者聯合應用，可明顯提升左向右分流型CHD合并重癥肺炎嬰兒HF的診斷準確度，幫助臨床早期、及時、準確識別HF，有利于患兒的及時轉診及治療方案的制訂，避免病情延誤、加重。因本研究屬于回顧性研究，且樣本量較小，研究結果具有一定局限性，期待臨床上能進行大樣本前瞻性研究，從而能更好地幫助臨床決策分析。