miR-486-5p在腫瘤發生與發展及其他疾病中的最新研究進展*

王倩倩 綜述,任傳利 審校

(1.大連醫科大學研究生院，遼寧大連 116044；2.江蘇省蘇北人民醫院/揚州大學附屬蘇北人民醫院檢驗科，江蘇揚州 225001)

微小核糖核酸(miRNA)是一類內源基因編碼的18～25個核苷酸組成的單鏈非編碼RNA，通過與靶mRNA的3′或5′非翻譯區(UTR)結合，參與蛋白質的翻譯或mRNA的降解[1]，調節眾多細胞生物學進程，如細胞增殖、生長、分化、細胞凋亡、細胞周期[2]。每種mRNA可被多種miRNA調控，但調控效率有所不同，相反的單個miRNA可以靶向不同mRNA。miRNA水平及所調控基因沉默對人類健康及疾病發展有著明顯影響。miR-486-5p是近年新發現的一種miRNA，可影響炎性反應，細胞損傷，腫瘤發生、侵襲及化療耐藥等過程。

1 miR-486-5p在腫瘤發生、發展中的作用機制

miRNA參與腫瘤進程的每一步，在不同分期腫瘤組織，以及正常組織與癌組織中差異表達。miRNA在腫瘤中可作為抑癌因子或致癌因子發揮作用，抑癌因子的miRNA因基因組缺失突變，在腫瘤中表達下調，致癌因子的miRNA在腫瘤中則高表達[3]。因此，針對miRNA的研究可輔助癌癥早期診療，有利于臨床精準化治療[4]。miR-486-5p在結腸癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤中異常表達，并且與腫瘤的增殖、侵襲等生物學功能密切相關，它主要通過靶向不同基因影響腫瘤發生、發展，參與細胞周期、上皮間質轉化等過程。如在腎細胞癌及結腸癌中分別靶向轉化生長因子-β1(TGF-β1)、磷脂酰肌醇3激酶調節亞基1(PIK3R1)發揮抑癌因子的作用[5-6]；在卵巢癌、前列腺癌中則作用靶基因人嗅素蛋白(OLFM4)及低氧誘導因子1a(HIF1a)，發揮癌因子功能，進而影響腫瘤進程[7-8]。此外，研究表明miR-486-5p參與細胞周期阻滯及上皮間質轉化，抑制腫瘤細胞增殖，影響化療敏感性[9-10]。見表1。

表1 miR-486-5p在腫瘤中表達

2 miR-486-5p與腫瘤關系

2.1消化系統腫瘤 結直腸癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，miRNA的異常表達與結直腸癌進展密切相關。miR-486-5p影響腫瘤增殖、凋亡侵襲及轉移等能力，ZHANG等[6]通過熒光定量PCR驗證了在結直腸癌組織及SW620/HT-29X結腸癌細胞系中miR-486-5p呈明顯低表達，隨后通過生物預測軟件、熒光素酶報告基因及一系列體外試驗發現它通過靶向PIK3R1，直接抑制受體酪氨酸激酶AKT信號通路，促進腫瘤細胞凋亡。此外，miR-486-5p下調神經纖維網蛋白2(NRP2)表達，抑制腫瘤生長及淋巴管形成[11]。miR-486-5p還可通過參與PLAGL2/IGF2/β-catenin信號轉導通路抑制結直腸癌細胞增殖、侵襲，與結直腸癌的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結轉移及不良預后明顯相關[12]。但值得注意的是，結腸癌患者血漿中miR-486-5p明顯上調，具有較高穩定性及特異性，可以作為結直腸癌診斷新型生物標記物[12]。目前研究發現，miR-486-5p在ESCC組織較正常組織明顯低表達，同樣發揮抑癌因子作用[18]。不僅僅局限于細胞及組織研究，ZHOU等[23]首次對ESCC患者與健康人群血漿中miRNA進行檢測，發現ESCC患者血漿miR-486-5p明顯高于健康人。在食管癌患者體液標本中也得出相同結論，如唾液上清液等[24]。miR-486-5p作為早期無創生物標記物潛力為食管癌診斷提供了新方向。胃癌是導致全球癌癥相關死亡第三大病因[25]，由于缺乏早期診斷標志物，以及治療方法的局限性[26]，導致患者一經發現多處于晚期階段，晚期患者生存率僅為5%～30%[27]，研究表明miRNA失調與胃癌發生、發展關系密切[28]。還有研究證實，miR-486-5p在胃腺癌中作為抑癌因子，與胃上皮細胞及正常組織相比，其在胃癌細胞株與癌組織中低表達，可以與OLFM4及成纖維細胞生長因子9(FGF9)等基因結合，抑制胃癌細胞增殖，可作為預測胃癌患者生存率的獨立危險因素[13-14]。miR-486-5p在肝癌組織及細胞系中呈低表達，通過抑制IGF-1R及其下游分子mTOR、STAT3及c-Myc途徑減緩肝癌進展[15]，還可誘導肝癌細胞周期G1/S期阻滯，抑制肝癌細胞增殖[29]。根據目前研究得出以下結論，miR-486-5p在消化系統腫瘤如結直腸癌、胃腺癌及肝癌中發揮抑癌因子的作用，由于其靶向性及穩定性，使得其有望為尋找腫瘤早期無創生物標記物及分子治療提供新策略。

2.2呼吸系統腫瘤 我國癌癥相關死亡主要原因為肺癌，其中NSCLC約占85%[30]，目前NSCLC主要治療手段為外科手術切除、放療及靶向治療[31]，順鉑作為最常見的鉑類化療藥物，常因腫瘤耐藥性導致療效欠佳，隨著miRNA在肺癌研究中的不斷深入，其有望逆轉化療耐藥，改善與評估預后[10,32]。有關研究通過體外及體內裸鼠模型試驗證實miR-486-5p可抑制腫瘤侵襲遷徙，減緩瘤體增長[33]。JIN等[10]通過回顧性研究揭示NSCLC組織中miR-486-5p水平較正常組織更低，通過靶向肌動蛋白結合蛋白抑制腫瘤上皮間質轉化，導致患者不良預后。miR-486-5p在NSCLC中作為抑癌因子，為其治療提供新策略。

2.3泌尿系統腫瘤 膀胱癌是我國泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，PARDINI等[34]通過新一代測序分析發現，與健康人群相比，膀胱癌患者尿液miR-486-5p表達明顯升高，與腫瘤惡性程度呈正相關，有望作為診斷膀胱癌非侵入性生物標記物。此外，miR-486-5p在腎細胞癌中低表達，通過靶向TGF-β1抑制腎細胞癌增殖，加速細胞凋亡[5]，可用于泌尿系統腫瘤的輔助診斷。

2.4生殖系統腫瘤 前列腺癌是歐美國家男性最常見惡性腫瘤，miR-486-5p在前列腺癌中的作用目前存有爭議，有待進一步探索研究。如ZHANG等[16]的研究證實，miR-486-5p在前列腺癌中表達下降，且與前列腺癌發生及高侵襲轉移特性有關，可通過轉錄因子Snail影響上皮間質轉化，發揮抑癌因子的作用。但YANG等[8]發現，miR-486-5p在前列腺癌中表達上調，通過特異性結合HIF1a，隨后啟動PTEN/PI3K、FOXO1和TGFβ/SMAD2信號通路，促進前列腺癌細胞增殖、侵襲、遷移，從而發揮致癌因子作用。miR-486-5p在女性生殖系統中的研究主要集中于宮頸癌、乳腺癌與卵巢癌。宮頸癌作為女性第四大最常見癌癥，LI等[19]對宮頸癌患者與健康人血漿及組織進行熒光定量PCR檢測，發現宮頸癌患者血漿及組織中miR-486-5p高表達，一系列體內外試驗表明miR-486-5p可促進宮頸癌細胞增殖、侵襲、遷移及裸鼠腫瘤組織生長，通過構建熒光素酶報告基因證實抑癌基因PTEN受miR-486-5p調控，進而啟動PI3K/AKT腫瘤信號通路。安學鳳等[35]研究通過miRNA高通量測序篩選出與乳腺癌發生、發展密切相關的miRNA，包括miR-486-5p，此研究對所收集乳腺癌臨床標本進行分組(正常組、非典型增生組、原位癌組及浸潤性癌組)，在乳腺癌患者組織和血液中證實其表達下調會導致疾病進展及不良預后，可為早期乳腺癌診斷提供有力依據。miR-486-5p過表達誘導卵巢癌發生及進展，MA等[7]證實使用雌激素療法的卵巢癌患者較未使用者miR-486-5p表達下調，該試驗還構建了過表達miR-486-5p模擬物抑制OLFM4表達，促進細胞增殖、侵襲、遷移，通過分析臨床病歷資料發現miR-486-5p表達與腫瘤分期及分級呈正相關，可以作為卵巢癌疾病進展及療效評價的指標[7]。

2.5其他類型腫瘤 miR-486-5p不僅與消化、呼吸、生殖等系統常見實體瘤有關，還與血液、內分泌等系統惡性腫瘤進展有關。慢性粒細胞白血病是致死性較高的血液系統惡性腫瘤之一，miR-486-5p經發生BCR-ABL酪氨酸激酶轉化的原始血細胞誘導，促進白血病祖細胞生長，抑制細胞凋亡，此外抑制miR-486-5p表達有助于提高患者對伊替尼治療的敏感性，從而改善患者預后[20]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺惡性腫瘤最常見的類型，約占90%，近年來其發病率呈上升趨勢，MA等[17]首次證實miR-486-5p在甲狀腺乳頭狀癌組織及癌細胞系中表達較正常組織及細胞降低，通過FBN1誘導腫瘤細胞凋亡。2018年我國的一項研究對骨髓增生異常綜合征(MDS)患者與健康對照者的骨髓進行miRNA基因芯片表達譜分析發現，miR-486-5p在MDS患者骨髓中高表達，可作為MDS診斷的特異性生物治療靶點[21]。橫紋肌肉瘤是兒童腫瘤中最常見的軟組織肉瘤，其中肺泡橫紋肌肉瘤是一種高侵襲性亞型[36]，HANNA等[22]研究發現，在80%的肺泡橫紋肌肉瘤中有PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因，此類型橫紋肌肉瘤中抑制miR-486-5p表達可減緩肉瘤生長，降低腫瘤侵襲性，改善患者生存期。

3 miR-486-5p與其他疾病關系

miR-486-5p不僅與腫瘤發生密切相關，還與人體內分泌及心血管等系統息息相關。2016年聶培培等[37]對健康對照者與2型糖尿病患者血漿中miRNA表達譜進行測序分析，發現miR-486-5p與miR-1249在2型糖尿病患者血漿中明顯下調。有研究表明，miR-486-5p由受損心肌細胞釋放，在急性冠狀動脈綜合征患者血清中高表達，同時與心肌損傷及冠狀動脈病變程度呈負相關[38]。

4 結 語

近年來，miRNAs在腫瘤等疾病的研究中取得了很大進展，通過作用不同靶基因，參與多種信號轉導通路，進而影響疾病的發生、發展。此外，許多基于miRNA的癌癥療法研究已經取得了明顯成果，已有miRNA制劑進入Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗，并取得階段性成功[39-40]。因此，通過敲減或過表達技術控制miRNA表達，可作為疾病新型生物診療手段。本文通過對miR-486-5p在腫瘤及其他疾病中研究進展進行較為全面總結，得出其參與炎性反應，細胞損傷，腫瘤發生、侵襲，化療耐藥等多種生物學過程的結論，推測miR-486-5p有望作為腫瘤及其他疾病的早期無創生物標志物，而且隨著miRNAs研究不斷深入及檢測技術改進，制備及優化的miRNAs精準靶向藥物可更好地輔佐臨床治療，改善預后。