異環磷酰胺聯合左旋米唑治療對骨肉瘤患者的有效性及血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平的影響

石 琳，沙如拉，李文新

(內蒙古自治區人民醫院腫瘤內科，內蒙古呼和浩特 010017)

在臨床上，骨肉瘤又被稱為成骨肉瘤，屬于較為常見的骨惡性腫瘤病變，并且在青少年時期具有較高的發病率。骨肉瘤的發病部位大多位于長管狀骨干骺端，且大部分患者為單發性病灶，其病灶具有較強的隱匿性。骨肉瘤的惡性程度相對嚴重，可對患者的身體健康產生嚴重影響，隨著病情進展，甚至可能危及患者生命。在以往的臨床治療中，大多通過截肢手術對骨肉瘤進行治療，但其治愈率僅為20%左右，不利于患者預后。近年來，醫療技術的發展及輔助化療技術的推廣應用促使骨肉瘤患者的臨床治療效果得到明顯提升，化療后患者5年生存率得到有效延長[1-2]。目前，臨床上廣泛使用的化療藥物主要包含順鉑、異環磷酰胺及阿霉素等，臨床實踐顯示，單獨用藥治療效果并不理想，且極易出現不良反應。本研究通過對骨肉瘤患者采用異環磷酰胺與左旋咪唑聯合治療的方法，探討其臨床應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年7月在本院進行治療的骨肉瘤患者84例作為研究對象，依據治療方法不同分為對照組和研究組。對照組42例，其中男25例，女17例；年齡15～24歲，平均(19.6±2.1)歲；病灶分布為股骨16例，脛骨13例，橈骨3例，肱骨5例，髖骨2例，腓骨3例；Enneking分期為ⅡB期22例，Ⅲ期20例。研究組42例，其中男24例,女18例；年齡14～24歲，平均(19.3±2.0)歲；病灶分布為股骨15例，脛骨12例，橈骨4例，肱骨4例，髖骨4例，腓骨3例；Enneking分期為ⅡB期31例，Ⅲ期11例。兩組患者性別、年齡、病灶分布、Enneking分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究通過了本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)進行相應治療前完善肝腎功能、血常規、心電圖檢查，結果均正常者[3]；(2)可接受化療，對治療藥物無禁忌者；(3)患者無心、肝、肺、腎等臟器功能障礙，無血液循環系統功能障礙；(4)腫瘤無遠處轉移者，合并其他腫瘤者。

1.2.2排除標準 (1)對本研究所涉及的治療藥物存在禁忌者；(2)存在心、肝、肺、腎等臟器功能障礙者。

1.3治療方法

1.3.1對照組治療 對照組患者采用左旋咪唑(通用名稱：鹽酸左旋咪唑，生產企業：桂林南藥股份有限公司，規格：50 mg，批號：國藥準字H45020221)治療。方法：術后7 d開始用藥，每次50 mg，2～3次/天，每半個月用藥3 d，持續用藥1.5年[4-5]。

1.3.2研究組治療 研究組患者采用異環磷酰胺(名稱：注射用異環磷酰胺，生產企業：山東睿鷹制藥集團有限公司，規格：1.0 g，批號：國藥準字H20055196)聯合左旋米唑治療。方法：左旋米唑用藥方法及劑量同對照組；異環磷酰胺靜脈滴注給藥，劑量為1.2～2.5 g·m-2，連續用藥5 d為1個療程，1個療程結束后需停藥3周，之后序貫治療6～8個療程[6]。

1.4觀察指標

1.4.1比較兩組患者臨床治療效果 完全緩解：治療后患者病灶及臨床表現癥狀完全消失，體征恢復至正常狀態，持續時間在1個月以上；部分緩解：治療后患者病灶最大徑明顯縮小，且縮小范圍在50%以上，維持時間在1個月以上；穩定:經治療后病灶大小無任何改變，狀態維持1個月以上；進展：治療后相應疾病癥狀未得到控制，有新病灶出現，或者原有病灶最大徑增加25%以上。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4.2比較兩組患者血清炎癥因子水平 分別在治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，經離心操作后取其血清，置入-80 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及干擾素-γ(IFN-γ)水平，檢測采用的試劑盒均由上海森雄科技實業有限公司提供。

1.4.3比較兩組患者生存及隨訪狀況 隨訪時間為2～3年，統計患者隨訪期內3年生存率、轉移、帶瘤生存、局部復發再行擴大切除術、根治性切除或復發死亡狀況。

1.4.4比較兩組患者藥物不良反應發生情況 評價指標包括骨髓抑制、發熱、肝腎功能損傷、脫發。在患者出院前統計。

2 結 果

2.1兩組患者臨床治療效果比較 研究組患者完全緩解、部分緩解、穩定、進展比例分別為28.6%、47.6%、19.0%、4.8%，對照組患者完全緩解、部分緩解、穩定、進展比例分別為16.7%、35.7%、33.3%、14.3%，研究組患者總有效率為76.2%，對照組患者總有效率為52.4%，研究組治療效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較 治療前兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者上述指標水平均得到改善，研究組患者IL-2、IFN-γ水平均高于對照組患者，TNF-α水平低于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。研究組和對照組患者治療后IL-2、IFN-γ水平均高于治療前，TNF-α水平低于治療前，但研究組患者IL-2、IFN-γ升高幅度及TNF-α降低幅度均高于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較

2.3兩組患者生存及隨訪狀況比較 研究組患者隨訪期內3年生存率為73.8%，對照組患者為57.1%，研究組患者3年生存率高于對照組患者，研究組患者轉移或復發病死率為14.3%，對照組為26.2%，研究組患者轉移或復發病死率低于對照組患者，研究組患者根治性切除率低于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)；研究組患者帶瘤生存、局部復發再行擴大切除術狀況與對照組患者比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者生存及隨訪狀況比較[n(%)]

2.4兩組患者藥物不良反應狀況比較 經用藥治療，研究組患者骨髓抑制、發熱、肝腎功能損傷、脫發發生例數分別為6、7、4、11例，總例數為28例，總發生率為66.7%；對照組患者骨髓抑制、發熱、肝腎功能損傷、脫發發生例數分別是7、8、4、10例，總例數為29例，總發生率為69.0%，差異無統計學意義(χ2=1.025，P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應狀況比較[n(%)]

3 討 論

骨肉瘤是一種骨腫瘤病變疾病，臨床較為常見，我國該惡性疾病的發病率約為3/1 000 000，男女比例相差不大[7]。約有90%的骨肉瘤患者在四肢管狀骨干的骺端及脛骨、股骨遠端發病[8]。為避免患者出現癥狀加重或者病灶轉移，應采取及時有效的針對性治療措施，以便提升患者的臨床治療效果。

當前醫療階段，針對骨肉瘤的治療，臨床多采用手術與化療治療方案聯合治療。手術前實施化療能防止等待手術期間發生病情進展或病灶轉移，周期大多是6～8個治療療程。在手術后化療能減少疾病復發的風險[9]。伴隨著外科技術的不斷進步與發展，骨肉瘤保肢術逐漸代替了截肢術，此外還可進行人工假體置換來防止截肢。相關研究顯示，在多類惡性腫瘤疾病的發生、發展、轉移等過程中，干細胞可發揮重要作用，當前臨床已出現通過自體干細胞移植進行骨肉瘤治療的相關報道，但療效及優勢有待證實[10]。雖然化療是當前公認的能夠提升骨肉瘤患者生存率的最有效干預手段，但最佳的化療方案存在爭議。

一線化療藥物主要有多柔比星、氨甲蝶呤、順鉑、異環磷酰胺素等[11]。多柔比星是蒽環類化療藥物，長期應用會使心臟毒性加劇。同時有相當一部分化療聯合應用氨甲蝶呤，但相關臨床研究發現長期應用氨甲蝶呤會加重藥物不良反應，引發肝腎功能重度損傷、骨髓抑制、口腔黏膜炎等，若發生嚴重的消化道潰瘍、出血，會引發患者死亡，影響序貫治療[12]。本研究中研究組患者骨髓抑制、發熱、肝腎功能損傷、脫發的總發生率為69.0%，對照組總發生率為66.7%，差異無統計學意義(P>0.05)，表明研究組聯合方案在降低藥物不良反應方面存在一定的優勢，這是由于異環磷酰胺作為烷化劑，屬于非特異性抗腫瘤藥物，被機體吸收后能被磷酰胺酶水解，生成磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥具有較強的活性，能夠有效抑制腫瘤組織再生[13]。異環磷酰胺可對腫瘤細胞的DNA及蛋白質的合成進行抑制，能夠有效克服其他抗腫瘤藥物的心臟毒性，同時保留聯合化療藥物的廣譜抗腫瘤效果。本研究中研究組患者臨床總有效率為76.2%，高于對照組患者的52.4%，效果更理想，差異有統計學意義(P<0.05)，同時并未因為聯合用藥而增加藥物不良反應，由此表明異環磷酰胺聯合左旋米唑治療能明顯提升骨肉瘤患者的臨床治療效果，安全性較高。

左旋米唑屬于四米唑左旋體，該藥物主要是對免疫系統的細胞發揮作用，促進恢復細胞介導的免疫應答作用，同時誘導IL-2發揮作用。左旋米唑也屬于厭氧菌類抗菌藥物，其作用機制是以促進巨噬細胞及T細胞的功能來提升機體的免疫抵抗能力。相關動物研究指出，左旋米唑能使宿主對腫瘤的抵抗性增強。同時有相關研究報道，左旋米唑治療結腸癌使患者的4年生存率得到明顯提升，使病死率下降了30%[14]。本研究中研究組患者隨訪期內3年生存率高于對照組患者，研究組患者隨訪狀況優于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，與上述相關研究結果相一致，同時表明聯合治療方案對提升患者生存率有積極效果。

在腫瘤的發生和發展過程中，炎性反應及免疫反應均發揮重要作用。IL-2屬于T細胞因子，主要通過CD4+T細胞分泌產生，對B細胞等免疫因子進行誘導，發揮免疫調節功能。IFN-γ可刺激免疫系統大量分泌免疫細胞因子，使腫瘤細胞的生成受到抑制，從而抑制腫瘤增殖。TNF-α會使機體炎性反應加劇，機體遭受損傷的同時，血清TNF-α表達水平升高，使機體免疫功能受到抑制，加重機體的受損程度[15]。本研究中藥物干預前兩組患者血清中IL-2、TNF-α、IFN-γ水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標水平均改善，且研究組患者IL-2、IFN-γ水平均高于對照組患者，TNF-α水平低于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，由此表明聯合治療方案對改善患者炎性反應及免疫反應有積極作用。

4 結 論

對骨肉瘤患者進行異環磷酰胺聯合左旋米唑治療，不僅可有效提升治療效果，還能改善血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平，并且可提升患者生存期，有利于預后，且不會增加藥物不良反應，可考慮在臨床推廣應用。