惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤診斷研究進(jìn)展

王學(xué)菊,王雪梅，陳桂秋

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 病理科，吉林 長春130033)

2017版甲狀腺腫瘤WHO分類中新增加了“甲狀腺交界性腫瘤”，包括：透明變梁狀腫瘤、惡性潛能未定的腫瘤(UMP)和具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(NIFTP)。UMP又包括惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(FT-UMP)和惡性潛能未定的高分化腫瘤(WDT-UMP)[1]。

在實際工作中，對于UMP術(shù)前診斷存在很大的挑戰(zhàn)；術(shù)后的可疑包膜和/或血管浸潤的判斷標(biāo)準(zhǔn)，也存在爭議，常常給病理醫(yī)生帶來診斷的困惑，出現(xiàn)漏診或過診斷，延誤臨床治療。本文就有關(guān)UMP的臨床病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢測手段等方面的研究進(jìn)展做一綜述，旨在加強(qiáng)和提高對該類腫瘤的認(rèn)識，避免過度的診療，改善患者的生存質(zhì)量。

1 惡性潛能未定腫瘤(UMP)的組織病理學(xué)研究進(jìn)展

1.1 UMP的定義

甲狀腺濾泡性腫瘤可根據(jù)其是否具有乳頭狀癌核特征和包膜情況分類如下：①具有典型的乳頭狀癌細(xì)胞核特征，無論有無包膜侵犯，均可診斷濾泡型乳頭狀癌(FVPTC)。②乳頭狀癌細(xì)胞核特征不確定，具有明確的包膜侵犯和/或血管浸潤者診斷為非特指型高分化癌(WDC-NOS)。③無乳頭狀癌細(xì)胞核特征，無包膜浸潤者為甲狀腺濾泡型腺瘤(FTA)。④無乳頭狀癌細(xì)胞核特征，但有包膜浸潤和/或血管浸潤者即為甲狀腺濾泡癌(FTC)。⑤包膜侵犯不確定，可疑包膜浸潤或血管浸潤的包裹性或境界清楚的，定義為UMP，視為交界性腫瘤。其中具有乳頭狀癌細(xì)胞核特征的，診斷為WT-UMP；無乳頭狀癌細(xì)胞核特征的，診斷為FT-UMP[2]。

1.2 UMP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

UMP、FTC和FTA根據(jù)細(xì)胞學(xué)形態(tài)難以鑒別，需要觀察腫瘤包膜和/血管浸潤情況，因此病理醫(yī)生在取材遇到包膜較厚的甲狀腺結(jié)節(jié)時，必須將腫瘤的包膜組織全部取材，利于鏡下觀察包膜和血管情況。對于觀察包膜浸潤不確定的病理切片，需要連續(xù)深切片，明確是否為真性包膜浸潤[2]。

在臨床醫(yī)療工作中，病理醫(yī)生對腫瘤的包膜與血管浸潤的識別及判斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，主觀性比較強(qiáng)，特別是對浸潤不明確的病例，可能出現(xiàn)漏診或過診斷。查閱了相關(guān)文獻(xiàn)[3-6]，將包膜和血管浸潤的判斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)如下。

1.2.1包膜浸潤是指腫瘤細(xì)胞穿透包膜，常表現(xiàn)為：①腫瘤組織完全突破包膜，在包膜外生長，包膜內(nèi)外的腫瘤組織成分一致。②腫瘤組織垂直于包膜方向生長，完全突破包膜的最外層輪廓，在包膜外呈蘑菇云形狀的生長方式。③腫瘤組織穿透包膜，在包膜外生長，并在包膜外的腫瘤組織表面形成新的薄層纖維性包膜。

1.2.2血管浸潤是指纖維包膜內(nèi)、外的血管浸潤，浸潤的腫瘤細(xì)胞表面被覆血管內(nèi)皮細(xì)胞。主要表現(xiàn)為：①腫瘤細(xì)胞侵犯包膜內(nèi)血管，瘤栓表面有血管內(nèi)皮細(xì)胞被覆。②包膜血管內(nèi)瘤栓附著于血管壁一側(cè)，另側(cè)可見血管內(nèi)皮細(xì)胞或血栓。③腫瘤細(xì)胞巢粘附于血管壁伴血栓形成。

1.2.3可疑包膜浸潤是指腫瘤細(xì)胞浸潤包膜，但未穿透包膜或廣基范圍內(nèi)的腫瘤細(xì)胞將纖維結(jié)締組織被膜頂起，可以表現(xiàn)為以下幾種情況：①穿入包膜內(nèi)的小圓濾泡突起或腫瘤細(xì)胞芽，但未穿透包膜。②局限于包膜內(nèi)的蘑菇樣形狀的腫瘤細(xì)胞巢，未突破包膜。③濾泡結(jié)構(gòu)以垂直方向侵入，但未穿透包膜。

1.2.4可疑血管浸潤是指血管腔內(nèi)漂浮腫瘤細(xì)胞巢，無血管內(nèi)皮細(xì)胞或纖維蛋白血栓被覆；纖維結(jié)締組織包膜內(nèi)或薄壁血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞巢與不規(guī)則的血管壁接觸，難于分辨出是否是真正的血管浸潤。

2 輔助檢查在UMP病變鑒別診斷中應(yīng)用研究進(jìn)展

超聲檢查具有安全、經(jīng)濟(jì)、簡便易行和快速等優(yōu)點，已經(jīng)成為評估甲狀腺結(jié)節(jié)的主要手段之一。超聲檢查對甲狀腺乳頭狀癌(PTC)診斷的敏感度和準(zhǔn)確率最高，但對FTC的診斷效果較差[7]。當(dāng)超聲檢查觀察到腫瘤向包膜區(qū)邊緣線突出，形成出芽、蘑菇或肚臍樣突起，并帶有豐富的血流信號和腫瘤血栓時，提示FTC。另外，超聲檢查出現(xiàn)結(jié)節(jié)中的結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)間有清晰的邊界和每個結(jié)節(jié)內(nèi)都有獨立的血流信號時，提示甲狀腺良性腫瘤向FTC轉(zhuǎn)化的可能[8，9]。

和超聲檢查類似，細(xì)針穿刺活檢(FNAB)對PTC具有極高的檢出率，而對于UMP和FTC鑒別困難，大約有20%-35%的病例FNAB診斷濾泡性病變最終術(shù)后病理為惡性腫瘤，因此需要增加更多的輔助檢查指標(biāo)以提高術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的檢出率以及預(yù)后評估。

血中Tg水平升高是甲狀腺癌監(jiān)測的指標(biāo)之一，此外鈉碘同向轉(zhuǎn)運體編碼基因SLC5A5編碼的溶質(zhì)載體家族成員5，參與碘離子運輸，可將碘離子從血液中轉(zhuǎn)運到特定的甲狀腺濾泡細(xì)胞中，是甲狀腺行使正常生理功能的基礎(chǔ)。甲狀腺癌組織較正常甲狀腺組織攝碘率低，在甲狀腺癌中SLC5A5低表達(dá)。有研究顯示術(shù)前采集患者外周靜脈血，離心分離出細(xì)胞沉淀物，檢測靶基因SLC5A5，發(fā)現(xiàn)濾泡性腫瘤良性組SLC5A5表達(dá)高于惡性組，提示SLC5A5可用于區(qū)別FTC、PTC和FTA。血液學(xué)檢查與FNAB相比具有兩個主要優(yōu)點：①患者損傷小，②容易反復(fù)取材。因此外周血SLC5A5檢測為甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是UMP類病變的術(shù)前診斷提供了佐證，以減少過度治療的可能[10,11]。

免疫標(biāo)記物中CK19幾乎在所有的PTC中表達(dá)，而FTA和FTC則陰性或弱陽性；Galectin-3在PTC和FTC中均有表達(dá)，在良性病變呈陰性或弱陽性；HBME-1在甲狀腺癌中有異常表達(dá)。FNAB組織中Galectin-3和HBME-1檢測陽性可增加敏感性和特異性，WT-UMP至少可以表達(dá)Galectin-3和HBME-1其中的一種。CK19、Galectin-3和HBME-1聯(lián)合應(yīng)用可以協(xié)助區(qū)別FVPTC、FTC、WT-UMP與FT-UMP[12]。此外FTC的53BP1和Ki-67表達(dá)明顯高于FTA，有助于區(qū)別FTA和FTC[9，13]。PD-L1是程序性死亡受體的配體，在PTC中的表達(dá)高于正常甲狀腺組織，NIFTP中低表達(dá)，但在NIFTP與良性結(jié)節(jié)之間表達(dá)無差異。此外熱休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90在FTC中表達(dá)水平明顯高于FTA中表達(dá)水平[14]。

BRAF V600E基因突變是PTC中最常見的遺傳學(xué)改變，對PTC具有高度特異性，F(xiàn)TC、FTA、NIFTP、WT-UMP和FT-UMP中均無明顯異常。通過檢測BRAF V600E基因在甲狀腺可疑結(jié)節(jié)中表達(dá)情況，有助于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷，指導(dǎo)臨床治療[15]。TERT啟動子突變在PTC和FTC中均可出現(xiàn)，在FTA中尚未有突變報道，在FT-UMP中突變情況報導(dǎo)不一。RAS家族基因突變常見于FTC、FVPTC、NIFTP和WT-UMP，在PTC中較低。TERT和RAS基因同時出現(xiàn)突變，預(yù)示進(jìn)展期甲狀腺癌，預(yù)后差[4,15-18]。

3 治療及預(yù)后

UMP定義為交界性腫瘤，生物學(xué)行為介于良惡性之間。鑒于其生物學(xué)行為惰性，預(yù)后好，臨床治療原則相對保守，行甲狀腺腺葉切除后，不需要再進(jìn)行放射性碘治療，術(shù)后觀察、隨訪為主[7]。對于較大的腫瘤，特別是大于4 cm的結(jié)節(jié)，術(shù)后要跟蹤監(jiān)測甲狀腺球蛋白(Tg)水平，如果Tg水平持續(xù)升高，懷疑可能有惡性傾向[15]。

4 小結(jié)

UMP是甲狀腺腫瘤中診斷爭議較多疾病群體。FT-UMP與FTC、FTA常常具有重疊的組織學(xué)形態(tài)，包膜和血管浸潤判斷受活檢手段、取材方法和病理醫(yī)生對標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識程度等因素影響，聯(lián)合超聲學(xué)檢查、FNAB、外周血檢查以及組織病理檢查對包膜的全部取材、免疫組化檢查和分子檢測以提高三者的鑒別診斷。但是，F(xiàn)T-UMP和WT-UMP的術(shù)前診斷仍存在盲點，有待于進(jìn)一步探究。