Ki-67指數對垂體腺瘤復發的臨床意義

趙紅陽，趙曾輝，黃任萱，高宇飛

(吉林大學中日聯誼醫院神經外科·吉林省神經腫瘤學工程實驗室·神經腫瘤吉林省重點實驗室，吉林 長春130033)

垂體腺瘤是起源于腺垂體的良性腫瘤，約占顱內腫瘤10.5%-15.6%[1]，根據Fernandez等人的研究，隨著檢查技術的發展，近年來臨床上垂體腺瘤的發病率上升至75-113/10萬人[2]，一些垂體腺瘤表現出侵襲性、術后復發等特性[3]。Ki-67是一種抗原，反應腫瘤增殖能力，可以在多種腫瘤中表達，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、神經膠質瘤等[4,5]。Ki-67指數可評估腫瘤增殖能力，可判斷腫瘤侵襲能力，以判斷是否為侵襲性腺瘤[6]。Ki-67指數是臨床醫師判斷垂體腺瘤病人預后的常用指標[7]。本次研究回顧性分析了吉林大學中日聯誼醫院神經外科2018年1月至2020年1月收治的垂體腺瘤手術患者的臨床數據以及病理資料，篩選出符合納入標準的患者資料。探討Ki-67指數在垂體腺瘤術后復發的臨床意義,為垂體腺瘤患者的預后評估及臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集67例患者數據，所有患者均為術后經病理確診為垂體腺瘤。納入標準:(1) 術后病理診斷支持垂體腺瘤的診斷;(2) 垂體腺瘤不合并其他鞍區腫瘤且不合并卒中;(3) 手術前后影像檢查、臨床資料及病理檢查資料完整;(4) 患者及其家屬同意。其中男性27例,女性40例；年齡21-71歲,平均 (51.96±12.28) 歲。

1.2 免疫組化試驗方法

Ki-67 指數是指所有腫瘤細胞中免疫組織化學核染陽性的百分率,反映 Ki-67 核蛋白表達水平。免疫組化計數采用人工計數方法：在隨機選取的3個高倍鏡視野下計數1000個細胞，得出棕色核染細胞的陽性率。Ki-67抗體來自上海長島生物技術有限公司，操作按試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析。獨立樣本比較采用t檢驗統計相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。使用ROC曲線通過Ki-67指數分析垂體腺瘤的預后。

2 結果

2.1 不同類型垂體腺瘤中Ki-67指數表達情況

依據腫瘤分泌激素的不同將垂體腺瘤分為：無功能性垂體腺瘤、泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤，分別收集這些患者的Ki-67指數表達情況，見表1。

表1 Ki-67在不同類型垂體腺瘤中的表達

2.2 垂體腺瘤復發情況與患者性別、腫瘤質地、Ki-67指數的關系

垂體腺瘤患者性別、腫瘤質地與患者復發概率比較,差異均無統計學意義 (均P>0.05)。不同Ki-67指數垂體腺瘤患者的復發概率比較：Ki-67指數為1時，復發率為11.54%；Ki-67指數為2時，復發率為16%；Ki-67指數為3時，復發率為28.57%；Ki-67指數為5時，復發率為100%；差異有統計學意義(P<0.001)，見表2。

表2 患者性別、腫瘤質地和Ki-67指數與垂體腺瘤復發的關系

2.3 垂體腺瘤復發的ROC曲線和最佳臨界值

為進一步探究臨床判斷最佳臨界值,對67例垂體腺瘤患者Ki-67指數判斷垂體腺瘤復發做ROC曲線，結果顯示：曲線下面積為0.673，P<0.05，約登指數最大值為0.277，Ki-67指數最佳臨界值為2.5%，其對應的真陽性率46.2%,假陽性率為18.5%，以Ki-67指數為2.5%作為判斷標準時,靈敏度為46.2%,特異度為81.5%，見圖1。

圖1 腫瘤Ki-67指數判斷垂體腺瘤復發的ROC曲線

3 討論

垂體腺瘤預后良好，但仍有一定的復發率。在這項研究中，67例垂體腺瘤患者里，術后復發13例(19.40%)，術后無復發54例(80.60%)。進一步分析顯示：當Ki-67指數<2.5%時，垂體腺瘤復發率較低；當Ki-67指數>2.5%時，垂體腺瘤復發率增高。與研究者Nikitin[8]的研究結果相似，在垂體腺瘤復發組的Ki-67指數較無復發組高。Mizoue等[9]研究結果表明：術后復發組中8例術后復發的Ki-67指數顯著高于無復發組，40例術后無復發的垂體腺瘤患者的Ki-67指數明顯低于復發組。此后，臨床醫師認為Ki-67指數與垂體腺瘤的復發密切相關，并且Ki-67指數被認為是垂體腺瘤患者預后和復發的指標。因此，臨床可依據Ki-67指數，對腫瘤增殖能力、復發以及患者的預后進行客觀地判斷，為精準診療、定制個性化治療策略及臨床決策提供參考。

大多數垂體腺瘤是良性的,但仍有部分垂體腺瘤表現侵襲特點[10]，Ki-67指數很少在正常的垂體組織中測量和表達，但在垂體腺瘤組織中表達[11]。有研究指出Ki-67指數在垂體腺瘤組織中表達小于1%，而其他研究表明[12]垂體腺瘤組織中Ki-67指數表達在1%-23%。Salehi等[13]研究顯示垂體腺瘤的Ki-67指數與垂體腺瘤的大小、種類、侵襲性、生長時間，以及病人預后、年齡、性別等因素有關。垂體腺瘤可侵犯蝶竇、鞍上區域、海綿竇及其周圍組織，甚至可侵犯到斜坡[14]，一些研究人員，例如：Ceccato等[15]基于影像特征，病理報告和臨床表現等方面，綜合考量以上結果后判斷侵襲性垂體腺瘤，這導致對腫瘤的判斷不夠客觀。根據上述研究，垂體腺瘤的Ki-67指數與腫瘤大小、腫瘤類型、病人年齡、性別等因素相關，因此，垂體腺瘤Ki-67指數在一定程度上與垂體腺瘤的侵襲性、復發相關。

對于Ki-67指數與垂體腺瘤復發的相關性，目前在學術界并沒有統一的結論。本研究結果顯示：當Ki-67指數<2.5%時，垂體腺瘤復發率較低；當Ki-67指數>2.5%時，垂體腺瘤復發率增高。因此，對于Ki-67指數為2.5%或更高的垂體腺瘤患者，定期進行術后隨訪非常必要。

本次研究的不足之處：①本次研究的數據均來源于吉林大學中日聯誼醫院神經外科，本次研究為單中心的回顧性研究，缺少多中心的數據。②本次研究的數據樣本較少，本次收集的數據中為收集到Ki-67指數為4%的患者數據，這可能導致研究結果存在一定的局限性。

綜上所述，Ki-67指數在判斷垂體腺瘤患者術后復發存在一定臨床價值。