MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達及在遠期預后中的預測價值

李紹彩，王全立，那雪峰，張曉悅，張淑平，黃宇玲

(1.遵化市人民醫院 心內科,河北 遵化064200；2.華北理工大學附屬醫院 心內科，河北 唐山063000)

慢性心力衰竭是患者各種心臟疾病的終末表現。 患者心臟結構出現病變、功能出現障礙同時心臟充盈、射血功能明顯降低[1]。臨床研究顯示，我國慢性心力衰竭發病率高達0.9%，且就診1年內患者死亡率達到22%，對患者生命健康造成嚴重威脅[2-4]。因此對患者遠期預后評估有助于指導患者合理用藥和減少心血管不良事件的發生。近年來多項研究發現基質金屬蛋白酶2(MMP2)和心臟疾病存在關聯[5-8]。本研究探討MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達水平及在預測患者發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的價值，以期為慢性心力衰竭患者預后評估和臨床治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2015年3月至2018年6月在遵化市人民醫院心血管內科進行診治的100例慢性心力衰竭患者。其中男76例、女24例,平均年齡(66.37±10.42)歲,根據紐約心臟病協會(NYHA)分級劃分心功能Ⅰ級20例、Ⅱ級28例、Ⅲ級23例、Ⅳ級29例。入選標準：臨床診斷結果符合Framingham心衰的診斷標，臨床資料齊全；排除標準： 患有心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺病、腫瘤、先天性心臟病、肺栓塞、敗血癥、甲亢、心肌梗死等疾病；肝腎功能不全患者；妊娠或哺乳期患者；人院前2周內曾服用抗癲癇、抗炎癥或激素類藥物患者；近期發生甲亢、心肌梗死、嚴重創傷等患者。同時選擇在我院體檢的100例超聲心動圖排除心功能和心臟結構異常并且心電圖無異常的健康志愿者作為對照組,其中男79例、女21例,平均年齡(65.81±11.06)歲。兩組入選者基本資料比較無統計差異(P>0.05)，兩組入選者基本資料比較見表1。本研究得到本院倫理委員會批準，且所有入選者均簽署知情同意書。

表1 兩組入選者一般資料比較

1.2 方法采集入選者清晨空腹狀態下肘靜脈血5 ml,靜置于4℃保存0.5 h后,在3 000 rpm條件下離心15 min，然后留取上層血清,置于-80℃ 冰箱備用。利用人基質金屬蛋白酶2(MMP2)酶聯免疫檢測試劑盒(上海澤葉生物科技有限公司，規格：96孔)檢測血清中MMP2水平，利用人N端前腦鈉素(NT-pro-BNP) 酶聯免疫檢測試劑盒(默沙克，貨號：69-98151)檢測患者血清中NT-pro-BNP水平，詳細操作嚴格按照試劑盒說明書要求進行。LVEF水平檢測由經驗豐富的超聲科醫師進行，選取胸骨旁左心室長軸為切面，通過飛利浦AFFINITI70高端心臟機彩色多普勒彩超機檢測患者LVEF水平。通過電話、門診、住院記錄等隨訪觀察患者6個月內終點事件，包括：全因死亡、心血管疾病死亡、首次因心血管疾病住院以及首次因心衰住院。

1.3 統計分析應用SPSS 22.0軟件對文中數據分析并利用Graphpad prim 7.0軟件進行繪圖。計數資料采用n(%)形式表示，并通過χ2檢驗或fisher精確檢驗進行比較；計量資料采用均數±標準差形式表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，事后檢測采用Tukry檢測進行；采用Pearson相關性分析評估MMP2和LVEF以及MMP2和NT-pro-BNP間的關系；繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，比較分析MMP2預測患者發生遠期心血管事件的價值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達

MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達水平為5.13±1.67，顯著高于健康志愿者(1.21±0.44)，比較具有統計學差異(t=23.49,P<0.01)，結果見圖1A。進一步檢測發現，隨心功能分級的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達水平不斷升高(F=106.50,P<0.01)，結果見圖1B。

A：MMP2在慢性心力衰竭患者和健康志愿者血清中的表達；HS：健康志愿者，CHF：慢性心力衰竭患者；和HS組相比，**P<0.01。B:MMP2在不同心功能分級慢性心力衰竭患者血清中的表達；和Grade Ⅰ組相比，**P<0.01；和Grade Ⅱ組相比，##P<0.01；和Grade Ⅲ組相比，&&P<0.01。

2.2 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達和LVEF、NT-pro-BNP的關系

Pearson相關性分析MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達和LVEF、NT-pro-BNP的關系發現，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達和LVEF水平呈負相關性(r=-.831，P<0.01)，結果見圖2A。慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達和NT-pro-BNP水平呈正相關性(r=0.8098,P<0.01)，結果見圖2B。

A:Pearson相關性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達和LVEF的關系； B:Pearson相關性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達和NT-pro-BNP的關系

2.3 MMP2預測遠期心血管事件發生的價值

本研究繪制ROC曲線評估MMP2預測慢性心力衰竭患者發生遠期心血管事件的價值發現：預測全因死亡時，曲線下面積達到0.853(95%CI:0.781-0.926),截斷值為5.56 g/mL時，敏感度和特異度分別為89.3%和76.4%；預測心血管死亡時，曲線下面積達到0.891(95%CI:0.829-0.953),截斷值為5.885 g/mL時，敏感度和特異度分別為100%和91.7%；預測首次心血管住院時，曲線下面積達到0.717(95%CI:0.618-0.816),截斷值為4.55 g/mL時，敏感度和特異度分別為86.5%和52.4%；預測首次心衰住院時，曲線下面積達到0.809(95%CI:0.720-0.899),截斷值為5.545 g/mL時，敏感度和特異度分別為83.3%和69.7%；結果見圖3和表2。

A:MMP2預測慢性心力衰竭患者發生全因死亡的價值；B:MMP2預測慢性心力衰竭患者發生心血管死亡的價值；C:MMP2預測慢性心力衰竭患者首次心血管住院的價值；D:MMP2預測慢性心力衰竭患者首次心衰住院的價值

表2 MMP2預測慢性心力衰竭患者發生遠期心血管事件的ROC曲線相關指標

2.4 遠期心血管事件的比較

根據MMP2水平的截斷值，將100例慢性心力衰竭患者分為兩組：L-MMP2組(<截斷值)和H-MMP2組(>截斷值)。結果顯示H-MMP2組慢性心力衰竭患者全因死亡率、心血管死亡率、首次心血管住院率和首次心衰住院率均顯著高于L-MMP2組(χ2=19.608，P<0.001；χ2=27.904，P<0.001；χ2=7.519，P=0.006；χ2=12.598，P<0.001)，結果見表3。

表3 兩組慢性心力衰竭患者遠期心血管事件的比較

3 討論

MMP2是基質金屬蛋白酶家族中的一員，研究表明心臟疾病患者血清MMP2水平出現異常[9,10]。Yamazaki等學者[11]報道，慢性心力衰竭患者循環MMP2濃度升高，且該濃度與慢性心力衰竭中血漿B型腦鈉肽水平相關。基礎研究顯示MMP2參與了心肌重構和心肌成纖維細胞活化。

如Tao等[12]研究指出LncRNA GAS5通過PTEN/MMP-2信號通路控制心肌成纖維細胞活化和纖維化。而Matsusaka等[13]的研究顯示靶向刪除MMP2可改善慢性壓力超負荷小鼠心肌重構。提示MMP2在慢性心力衰竭患者中異常表達且可能影響患者預后。因此，本研究探究了慢性心力衰竭患者血清中MMP2的表達，并對MMP2預測患者發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的價值進行了評估。

本研究對在我醫院進行診治的100例慢性心力衰竭患者進行血清檢測發現，MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表達水平為5.13±1.67，顯著高于健康志愿者的1.21±0.44，比較具有統計學差異。進一步檢測發現，隨心功能分級的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達水平不斷升高，提示MMP2水平和慢性心力衰竭嚴重程度存在關聯。Pearson相關性分析顯示慢性心力衰竭患者血清中MMP2表達和LVEF水平呈負相關性(r=-0.831，P<0.01)，和NT-pro-BNP水平呈正相關性(r=-0.8098，P<0.01)。

臨床研究顯示，慢性心力衰竭患者死亡率較高、預后較高差。同時缺乏高精度的預后評估指標[14-16]。因此本研究探究了MMP2血清水平對評估慢性心力衰竭患者發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院的價值。通過繪制ROC曲線，發現MMP2在患者發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院時具有較高的精度，其中預測患者出現心血管死亡時的精度的最高。根據截斷值將患者分為高低兩組，結果顯示MMP2血清水平較高的慢性心力衰竭患者更容易發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院。因此，檢測慢性心力衰竭患者MMP2血清水平將有助于患者預后評估，同時為患者臨床用藥提供了指導。

綜上所述，本研究結果表明MMP2在慢性心力衰竭患者血清中水平較高，并且在預測患者發生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院時具有較高的的精度。對指導患者用于和改善患者預后具有一定臨床意義。