肝豆狀核變性合并脾功能亢進患者行脾切除術中血小板水平對手術及預后的影響研究*

楊 威，于慶生,2△，潘晉方,2，沈 毅,2，王 振,2，黃 龍,2

1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院(合肥 230031)；2.安徽省中醫藥科學院中醫外科研究所(合肥 230031)

肝豆狀核變性(Hepatolenticular degeneration，HLD)是一種常染色體隱性遺傳疾病,其發病機制為基因異常導致人體銅排泄障礙,過量的銅沉積于腦組織、肝臟及腎臟等處并引起相應的器官器質性病變及功能障礙[1]。此病損害肝臟以慢性損壞為主,隨著銅逐漸大量沉積于肝實質細胞內,會導致彌散性肝細胞壞死,最終演變為肝硬化,進而引發門靜脈高壓,隨后出現脾腫大、脾功能亢進,進一步導致全血細胞尤其是血小板(PLT)的減少[2]。目前臨床常用一線驅銅藥物青霉胺、二巰基丁二酸鈉等均有抑制骨髓功能,進而引起PLT和白細胞(WBC)減少的副作用,此時患者更易有出血傾向,往往會影響患者后期的驅銅治療。臨床上脾臟切除后可以解除脾亢癥狀,患者多在術后第1天PLT水平大幅提升,術后7～14 d恢復至正常水平,從而使HLD病人可以繼續終身驅銅,維持正常的工作生活學習。對于脾切除術來說,PLT過低則會導致術中及術后出血風險大大增加,危及患者生命安全。本文將PLT水平過低的患者分為三組,通過臨床觀察相關指標來分析總結,進一步探討可安全行脾切除術患者的PLT水平的低閾值。

資料與方法

1 一般資料 收集2012-2018年就診于安徽省中醫院普外科的診斷為HLD合并脾大脾亢患者244例,其中男134例,女110例；發病年齡6～63歲,平均年齡(27.50±10.90)歲。所有患者均符合臨床關于HLD合并脾大脾亢的診斷標準,并行相關生理病理檢查進行確診,均不合并其它相關疾病。HLD診斷標準[1]:①有明顯錐體外系癥狀；②有消化道癥狀如腹脹、厭食、納差、轉氨酶升高；③雙眼角膜K-F環陽性；④血清銅代謝異常；⑤血三細胞均減少；⑥骨髓象呈造血細胞增生象；⑦脾臟腫大。肝功能Child-Pugh分級標準[3-5]:以肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間五項異常程度的輕中重按1,2,3計分。A級為 5～6分,手術危險度小；B級為 7～9 分,手術危險度中等；C級為 10～15 分,手術危險度大。脾亢分級標準[6]:①輕度脾亢:WBC為(3.0～4.0)×109/L,RBC為(2.5～3.5)×1012/L,PLT為(7.0～10.0)×109/L；②中度脾亢:WBC為(2.0～3.0)×109/L,RBC為(1.5～2.5)×1012/L,PLT為(5.0～7.0)×109/L；③重度脾亢:WBC為2.0×109/L以下,RBC為1.5×1012/L以下,PLT為5.0×109/L以下。病例納入標準:①確診為肝豆狀核變性；②彩超、血液檢查、骨髓穿刺等診斷為脾功能亢進；③Child-Pugh分級均為A、B級。排除標準:合并嚴重心、肺、肝、腎功能異常或障礙不能耐受手術者。

將所有患者根據血小板的數值分為A組、B組及C組三組。其中A組PLT計數≤30×109/L共86例,男40例,女47例,平均年齡(28.08±11.59)歲；B組30×109/L0.05),具有可比性。

2 研究方法

2.1 術前肝功能準備方法:①驅銅方法:應用青霉胺和二巰基丙磺酸鈉強力驅銅6個療程(6 d為一個療程)。②護肝方法:基礎應用極化液、支鏈氨基酸術前應用1～2周,酌情應用異甘草酸鎂、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鳥氨酸、還原型谷胱甘肽,必要時應用新鮮血漿、白蛋白等。根據具體情況聯合應用。經保肝治療后Child-Pugh分級A、B級。

2.2 凝血功能準備方法:根據凝血時間PT(正常值9～13 s)延長時間及Child-Pugh分級,術前1周補充維生素K1,酌情聯合應用蛇毒血凝酶、凝血酶原復合物、新鮮血漿和或血小板。根據具體情況聯合應用,調節凝血功能至正常或接近正常水平。

2.3 麻醉和手術方法：本組病人均選用氣管插管靜脈復合麻醉。手術采取精準脾切除術,即進腹后首先分離胃結腸和下極胃脾韌帶,顯露和結扎脾動脈,并應用脾血回輸技術使脾臟處于無血狀態下；然后在無血狀態下逐一結扎脾臟2～3級血管,以減少術中創傷和出血,并減少術后門靜脈系統血栓形成、發熱、胰漏等并發癥發生；然后銳性游離脾腎韌帶背葉,鈍性分離出胰腺尾部；進爾銳性游離脾腎韌帶前葉,分別結扎動、靜脈2級分支,切除脾臟；切除創面止血和漿膜化縫合。隨后腹腔脾窩處留置引流管,逐層關閉腹腔。

2.4 術后處理方法：術后主要為密切監測患者各項生命體征,術后及時對患者進行血液檢查,及術后各項并發癥的監測,必要時進行相應的干預處理。

3 觀察指標 術中出血量，術后總引流量，血細胞(患者均在術前、術后第1、7、14天清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血對RBC、WBC、PLT、HGB進行檢測)，肝功能(患者均在術前、術后第1、7、14天清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血對ALT、AST、TBIL進行檢測)、凝血機制(患者均在術前、術后第1、7、14天清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血對PT進行檢測)，術后密切監測常見并發癥如出血、門靜脈血栓、發熱、胰瘺等,以及病人死亡情況。

結 果

1 三組患者行脾切除術時的術中出血量和術后總引流量 見表1。三組術中出血量組間比較沒有統計學差異(F=0.071,P>0.05)；三組術后總引流量組間比較沒有統計學差異(P>0.05)。

2 三組患者手術前后WBC、HGB、RBC及PLT水平變化 見表2～5。采用重復測量方差分析,數據顯示,WBC、HGB、RBC及PLT水平變化方面,各組病人手術前后均得到明顯提升(均P<0.05)，三組患者WBC、HGB、RBC及PLT水平升高程度比較無統計學差異(均P>0.05)。

表1 三組患者術中出血量和術后總引流量比較(ml)

表2 三組術前及術后1、7、14 d WBC計數比較(×109/L)

表3 三組術前及術后1、7、14 d HGB含量比較(g/L)

表4 三組術前及術后1、7、14 d RBC計數比較(×1012/L)

表5 三組術前及術后1、7、14 d PLT計數比較(×109/L)

3 三組患者手術前后肝功能指標水平變化 見表6～8。數據顯示術后三組患者肝功能指標均有明顯升高(均P<0.05),三組患者肝功能升高程度之間比較沒有統計學差異(均P>0.05)。

4 三組患者手術前后凝血水平變化 見表9。三組患者手術前后凝血水平間比較,無統計學差異(均P>0.05),表明三組患者凝血功能改善程度沒有明顯改善。

表6 三組術前及術后1、7、14 d ALT指標比較(U/L)

表7 三組術前及術后1、7、14 d AST指標比較(U/L)

表8 三組術前及術后1、7、14 d TBIL指標比較(μmol/L)

表9 三組術前及術后1、7、14 d PT的比較(s)

5 三組患者術后出現死亡及并發癥情況比較 見表10。三組相比較，術后出血的并發癥三組差異均有統計學意義(均P<0.05)；從三組患者術后出現發熱和胰瘺的并發癥來看并無統計學差異(均P>0.05)；出現門靜脈血栓的情況來看，而C組較A、B來說有統計學意義(均P<0.05)，而A、B相比較無統計學差異(P>0.05)。

表10 三組并發癥發生情況比較[例(%)]

討 論

HLD是一種罕見的隱性基因遺傳疾病,患者多在青少年期間發病,正是身心健康成長與學習的黃金時間,如若不予以治療,患者便會逐漸喪失自主生活的能力,所以系統的驅銅治療至關重要[7-9]。相關文獻表明[10],患者的肝功能損害愈重,其凝血功能障礙則會愈明顯,所以術前糾正患者肝功能也是至關重要的,本次所選取的患者肝功能分級均為A、B兩級,部分肝功能情況較差的患者,術前均糾正為適宜手術的水平。個別患者PLT只有3×109/L個左右,對于此類患者,考慮到患者生命的延續,必須迎著風險進行手術,我們常規采取先輸血,同時糾正患者的肝功能與凝血功能,在風險最小的情況下進行精準脾切除術,為患者謀求最大的利益。

從普外科手術來說，脾切除術是一個較為常見的手術，從術中來說，第一常見的就是術中出血，對解剖結構的完整認識以及扎實的基本功操作是保障手術順利的基礎，手術方面我們團隊有成熟的技術以及豐富的經驗，我們總結出 “精準脾切除術”，我們的對比研究表明，精準術式下可實現患者的更快恢復[11]。從結果我們可以看出，三組患者雖然在術前血小板水平上存在差異，但是統計學上分析來看，三組患者在術中出血量以及術后總引流量上并沒有顯著差異。這取決于術前我們對患者整體凝血機制的正確判斷與把控，以及術后的精心護理。

在同等技術操作下行脾切除術出血量的多少更多取決于患者自身的凝血機能，而凝血機制的發揮，并不單單是血小板的作用，肝功能以及PT凝血酶原同樣有重要的作用[12-14]。最新研究表明脾臟是PLT破壞場所，并能產生抑制PLT生成的循環因子，脾切除后可導致PLT升高。從我們的回顧數據來看，術后第1天，患者PLT水平較術前立刻就有了較大的提升，而在往后的14 d內，PLT水平均呈持續增高狀態，術前PLT水平越高，術后相應的也就越高。但三組內總體比較，無顯著差異。WBC、HGB、RBC水平方面，三組同樣無統計學差異。

從術后并發癥情況來看,脾切除后,人體免疫功能可出現繼發性缺陷,容易發生感染,繼而發熱。另外肝功能受損可致肝臟免疫功能降低,對致熱源的處理能力降低,多方面共同作用,機體更易出現發熱。另外因胰腺與脾臟解剖位置較近,在行精準脾切除術的過程中,鈍性分離胰腺尾部時,易發生胰尾部的損傷,從而導致胰瘺的發生,但是臨床上并未有足夠的重視,但精準脾切除的術后精心護理中,這些都是密切監測的項目,必要時及時藥物干預。 胰瘺是脾切除術后較容易被忽視的一個比較兇險的并發癥。臨床上常見的脾切除術后出現胰瘺，多數都是源于術中胰腺組織的副損傷。如果不能及時發現并處理，會對患者繼發更多的損傷。及時充分有效的腹腔引流對胰瘺的治療意義重大，保持引流管通暢，可以將漏出的胰液順利引出體外，直至胰瘺治療結束[15-17]。

門靜脈血栓是脾切除術的另一較易發生的并發癥，且臨床上不易早期診斷。目前世界學者都廣泛集中于并發癥出現后的抗凝治療，另一方面臨床指南建議低分子量肝素聯合阿司匹林進行預防性抗凝治療[18-20]。我們臨床上會通過彩超對門靜脈進行監測，以盡早發現血栓的形成與否，并系統及時積極治療。C組患者出現出血及門靜脈血栓的幾率明顯低于A、B兩組,而發熱和胰瘺對于各組患者均是常見并發癥。術后患者外周血液PLT水平將會在一定時期內保持高含量狀態,這與患者術后出現門靜脈血栓形成的并發癥有直接的相關,這是無法避免的,而且此狀態下血栓無法自溶,術后應當注意密切監測血栓形成情況,必要情況下干預藥物治療,防止血栓阻塞門靜脈,對患者造成更大的損傷。

結果表明,三組患者雖然術前PLT水平具有一定差異,但是這并沒有對手術過程中的出血量造成直接的影響,手術過程中的出血量仍無明顯差異,未出現術中大出血的緊急危險。手術后的護理過程對患者的術后出血引流量同樣有很重要的影響,在術后精心的護理及密切監測各項并發癥情況下,三組患者均能正常的恢復血細胞水平及肝功能與凝血功能。

精準脾切除術對于肝豆狀核變性合并脾功能亢進患者解除脾亢癥狀,以達到可以終身驅銅的目的來說意義至關重大,而進一步探低可行精準脾切除術的PLT水平要求在臨床實踐中非常具有指導意義,本文通過數據挖掘證實了PLT水平在30×109/L及其以下的患者仍可安全的進行精準脾切除術,對患者術后恢復以及日后正常生活工作學習具有質的改變。