類風濕關節炎并發動脈粥樣硬化相關性研究進展*

劉兆宜，沈洲立，岳躍兵 ，沈 杰△

1.上海市光華中西醫結合醫院(上海200052);2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院(杭州310005)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、系統性累及外周關節為主的自身免疫性疾病，目前發現其與顯著升高的心血管死亡事件密切相關，可作為心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)的獨立危險因素，其中與動脈粥樣硬化的發病密切相關[1-2]。此次主要討論類風濕關節炎與動脈粥樣硬化的臨床相關性研究和潛在作用機制。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎，其形成是由內皮細胞活化，導致內皮細胞表面趨化因子的產生和細胞粘附分子的表達上調，內皮滲透性增加使細胞和低密度脂蛋白進入血管壁。低密度脂蛋白進入內皮下層后，單核細胞分化為巨噬細胞，其吞噬低密度脂蛋白逐漸形成泡沫細胞，促進脂質在血管壁內蓄積。泡沫細胞的形成和平滑肌的增殖都會導致血管壁局部增厚，形成斑塊。脆弱的新生血管會出血，導致斑塊內出血，從而加速生長。巨噬細胞活化后可分泌促炎細胞因子，諸如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、白介素-6(Interleukins-6，IL-6)[3]，從而促進炎癥細胞的進一步招募，放大炎癥過程。隨著斑塊的擴大，它不僅會導致腔體變窄，還會導致血管壁向外重構，這是斑塊破裂的高風險特征。纖維帽變薄，斑塊最終破裂，可導致急性血栓形成和臨床事件。可見，動脈粥樣硬化是涉及多個環節和多個因素，由炎癥和免疫反應共同參與的病理過程，其中涉及內皮細胞的損傷，炎癥因子的表達，免疫細胞的遷移和粘附，平滑肌細胞的增值，以及粘附分子與細胞因子之間的作用，形成錯綜復雜的免疫炎癥網絡。

1 傳統危險因素

1.1 吸 煙 吸煙與RA和CVD之間的聯系已經得到證實，吸煙可以促進炎癥環境[4],影響類風濕性關節炎和心血管疾病的危險因素,包括上調影響RA發展的基因表達[5]。

1.2 糖尿病和肥胖 一項前瞻性研究[6]表明,糖尿病和肥胖是發展為炎性多關節炎的危險因素。糖尿病、肥胖和RA，這三個因素已與慢性炎癥和血循中增加脂肪因子水平有關,這可能會影響CVD和RA的整個進程。

1.3 血 脂 RA患者的血脂水平分布與心血管風險呈U型關系[7]，即最低水平的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)患者比中等程度LDL-C水平的患者有更高的心血管風險。Giles等[8]將來自4個心血管疾病隊列研究的RA患者(n=546)與來自動脈粥樣硬化多民族研究的非RA對照組(n=5,279)進行比較，排除服用降脂藥物的患者，通過比較RA組和對照組在不同層次的低密度脂蛋白水平下的心臟計算機斷層掃描所得的冠狀動脈鈣(Coronary artery calcium，CAC)評分的差異，發現LDL<70 mg/dl的RA患者，其CAC評分明顯高于非RA對照組，存在無法預測的高風險心血管事件，同時建議此類RA患者定期接受格外的心血管篩查和預防。FRANCIS臨床實驗[9]收集212例RA患者，伴或不伴有代謝綜合征，并對患有代謝綜合征的RA患者進行藥物干預，結果發現3年干預治療(包括降血脂、降壓等精準治療)較未干預組，顯示更低的頸動脈內膜-中膜厚度(Carotid intima media thickness，cIMT)，但對照組、代謝綜合征合并RA組和RA組，這三組間沒有統計學差異。

1.4 年 齡 Taverner等[10]收集了214例RA患者的cIMT、RF、抗CCP抗體、C反應蛋白、血脂、血沉，經調整后分析顯示，男性cIMT較女性顯著增加,并且cIMT與年齡相關。相較于女性，年齡對cIMT的影響在男性中顯著增加12%。與頸動脈斑塊獨立相關的變量為年齡、吸煙、健康評估問卷、紅細胞沉降率、類風濕因子。Dehghan等[11]收集了緩解期RA患者的超聲cIMT情況，發現病程超過5年，年齡大于50歲的患者更容易發生動脈粥樣硬化。Dalbeni等[12]為明確在慢性炎癥性關節炎中影響動脈粥樣硬化的危險因素，共收集了包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和正常人群，發現在不同類型的關節疾病中，年齡是動脈粥樣硬化的主導因素。

2 自身抗體

2.1 類風濕因子(RF) 即使是炎癥得到控制，RF仍被作為RA心血管疾病的危險因素，研究顯示RF陽性與類風濕關節炎合并心血管損傷密切相關[13]。

2.2 抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體) 抗CCP抗體陽性與內皮功能障礙、cIMT增加、動脈粥樣硬化密切相關[14]，與RF同時作為診斷RA的特異性抗體。Vázquez-Del等[15]評估了抗CCP抗體水平與RA患者cIMT增加的關系。結果顯示相比正常組和抗CCP抗體陰性組，抗CCP抗體陽性RA患者顯示更高的cIMT。抗CCP抗體陽性與抗CCP抗體陰性的RA患者,顯示了更高的TNF-α和IL-6，更低水平的高密度脂蛋白膽固醇。cIMT與抗CCP抗體、C反應蛋白、IL-6、TNF-α正相關。結論：抗CCP抗體和CRP水平與cIMT和心血管風險的增加有關，支持cIMT在RA中有預測和預防心血管事件中的臨床作用。

2.3 抗氨甲酰蛋白抗體(Anti-carbamylated protein antibody，抗Car P抗體) 氨甲酰化是蛋白質不可逆的翻譯后修飾，在RA患者中觀察到抗Car P抗體的存在。研究[16]發現抗Car P抗體與抗CCP抗體相類似，對RA的確診同樣具有極強的預測能力，在RA的臨床癥狀發生數年之前的個體中就能檢測到抗Car P抗體。Spinelli等[17]收集RA患者的RF、抗CCP抗體、cIMT、踝-臂指數和心-踝血管指數，經多元回歸分析顯示，抗Car P抗體與cIMT均有顯著相關性。該研究證實RA患者即使沒有心血管疾病證據或傳統危險因素，也已經出現內皮功能的損傷，并且與抗Car P抗體有關，這表明該自身抗體可能參與了內皮功能障礙(動脈粥樣硬化的早期階段)。作者認為除了超聲評估，抗Car P抗體也應額外作為評估RA患者的心血管危險因素。

3 細胞因子TNF-α和白介素

如IL-6、IL-17和IL-33在RA中異常高表達，同時也是促動脈粥樣硬化激活和內皮功能障礙的炎癥因子，與脂質水平、胰島素抵抗、氧化應激的改變密切相關,臨床表現為高血壓和糖尿病,與RA患者中亞臨床動脈粥樣硬化的進展有關[18]。Shen等[19]通過隨訪1年前后早期RA患者(n=98)的血清IL-33和cIMT，發現IL-33與RA患者動脈粥樣硬化進展存在關系。在中國人群中，IL-33中rs7044343的CC基因型與RA患者相關，下調RA中IL-33的表達[20]。在西班牙人群中，IL33rs3939286等位基因T可能提示在RA患者亞臨床動脈粥樣硬化風險中有潛在保護作用[21]。

4 細胞調節

CD4+CD28-細胞亞群通過釋放細胞因子和直接效應器功能，具有高度促炎和組織損傷特性。它們表達NK細胞受體，并產生大量參與動脈粥樣硬化發展的TNF-α和干擾素-γ。此外，CD4+CD28-T細胞表達趨化因子受體CCR6(CC-chemokine receptor 6)、趨化因子受體CCR7(CC-chemokine receptor 7)和趨化因子受體CXCR3(CXC-chemokine receptor 3)，可增強這些細胞對動脈粥樣硬化病灶的定向能力[22]。這些功能特性可能為這種細胞亞群在加速RA動脈粥樣硬化過程中的作用提供了解釋。CD4+CD28-T細胞在RA患者早期動脈粥樣硬化的發病機制中起著關鍵作用，建議從不同方面進一步研究CD4+CD28-T細胞調控對這些患者動脈粥樣硬化的影響。

5 磷脂酶和相關蛋白

脂蛋白相關磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種降低動脈粥樣硬化斑塊穩定性的絲氨酸脂酶，與凝血因子之間存在相關性，導致高膽固醇血癥時發生心血管疾病的風險增加，同時可通過趨化炎癥細胞進一步產生自我強化的循環，生成更多促炎物質[23]。Dergren等[24]通過研究RA患者前后5年的Lp-PLA2水平和亞臨床動脈粥樣硬化情況，提示Lp-PLA2的濃度與亞臨床動脈粥樣硬化和RA疾病嚴重程度密切相關。

視黃醇結合蛋白4(Retinol binding protein 4,RBP4)能增強新陳代謝和動脈粥樣硬化的風險。Dessein等[25]發現RBP4濃度與RA的新陳代謝和內皮細胞活化呈負相關，與全身性肥胖或腹部肥胖的RA患者的動脈粥樣硬化加重呈相關性。

6 氨基酸類化合物

對稱二甲基精氨酸(Symmetricdimethylarginines,SDMA)和不對稱二甲基精氨酸(Asymmetricdimethylarginines,ADMA)是L-精氨酸(一氧化氮的前體)的類似物，通過競爭性地與一氧化氮合成酶的活性位點L-精氨酸結合，從而影響一氧化氮(體內主要的擴張血管因子)合成，與內皮功能障礙有密切關系。二甲基精氨酸已作為內皮功能紊亂的新標志物,在類風濕關節炎疾病中，已被證實了ADMA和SDMA的異常循環水平，與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、全身系統性炎癥累積有關[26-28]。

Dimitroulas等[29]收集了197例RA患者，其中26%被認為是高炎癥指標的RA患者(血沉>25mm/h并且C反應蛋白>5mg/L)，通過監測他們的ADMA、SDMA、微血管及大血管的獨立和非獨立內皮功能、脈搏波分析、cIMT，證明在炎癥標志物較高的RA患者中，微血管功能、動脈硬化和cIMT與循環ADMA和SDMA水平相關。二甲基精氨酸可以被認為是內皮功能障礙的重要介導物，在RA人群中導致血管系統的氧化應激和CVD的發生。

7 血管形態

視網膜脈管系統的獨特結構在解剖學和生理學上與大腦和冠狀動脈微循環有著實質性的相似，再加上它的光學透明性，可以直接和無創地顯示人體微循環。Anyfanti等[3]記錄了RA患者(n=87)和對照組患者(n=46)的視網膜圖像(包括視網膜中央動脈及靜脈、視網膜動靜脈比)、10年心血管疾病風險和亞臨床動脈粥樣硬化(通過超聲檢查頸動脈內膜中層厚度)。研究顯示RA患者視網膜動脈直徑和視網膜動靜脈比均有所下降，即使在無心血管疾病的患者中也是如此。視網膜動脈狹窄可能在預測心血管類風濕性關節炎中發揮獨立作用。需要進行更大規模的研究來確定微血管改變的類型及其作為RA患者心血管風險工具的潛在作用。

Oláh等[30]運用經顱多普勒超聲、頸動脈超聲、核磁共振來評估RA患者大腦中動脈、基底動脈、顱內血管受損情況、cIMT等，結果顯示RA患者遠端大腦中動脈、基底動脈的閉塞增加，循環系統備用容量受損，顯示更多的頸動脈斑塊形成和更高的cIMT指數。

8 結 語

RA并發動脈粥樣硬化的病理機制繁多且復雜，從傳統危險因素、自身抗體、細胞因子到磷脂酶、氨基酸、相關蛋白以及血管形態，對于兩者的關系仍有許多方面值得探索，目前主要將臨床實驗部分進行規整及探討，其作用機制尚需日后更多實驗研究來證實。