纖維蛋白原是影響HBV相關慢加急性肝衰竭近期預后的獨立危險因素

江麗萍 陳阮琴 陳明勝

肝衰竭由多種誘發因素引起，在我國常見的誘因是未經治療的HBV感染，而在歐洲是過量飲酒。肝功能衰竭的臨床表現通常為凝血功能障礙、黃疸、腹水和肝性腦病，其特點是短期病死率高和肝功能急劇惡化[1]。據日本學者研究報道，未進行肝移植的ACLF患者的病死率為50%～80%[2]。HBV相關慢加急性肝衰竭也是我國肝病最常見的死亡原因。目前，尚無完善的預后指標可用于預測病死率[3]。肝臟在凝血調節中起著關鍵作用。凝血功能異常的程度取決于肝功能損傷的嚴重程度，而肝病的臨床表現與凝血功能損傷的嚴重程度密切相關。本研究比較HBV-ACLF患者血栓彈力圖及凝血指標在預測患者近期(90 d)預后方面的價值。同時收集相關臨床及實驗室指標，采用多因素logistic回歸分析，評價各個因素在HBV相關慢加急性肝衰竭近期預后中的作用。

資料與方法

一、研究對象

選取福建醫科大孟超肝膽醫院2017年5月至2019年1月間收治HBV相關慢加急性肝衰竭(ACLF)患者進行回顧性分析。共有117例患者入選，其中男性101例，女性16例。根據3個月隨訪結束時的預后，分為生存組及死亡組。本研究通過福建醫科大學孟超肝膽醫院醫學倫理委員會批準(2019-067-01)。

納入標準：①年齡≥18歲且≤65歲患者；②HBV-ACLF診斷符合我國2018年制定的《肝衰竭診治指南》[4]中的診斷標準，患者血清總膽紅素>10×正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；且凝血酶原國際比值(INR)> 1.5。

排除標準：合并其他嗜肝病毒感染，合并自身免疫性、酒精性、藥物性、脂肪性等其他因素導致的肝損傷，合并其他嚴重的基礎疾病。

二、方法

收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡，實驗室檢查指標：血常規[白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、中性粒細胞比例(NEUT%)、血紅蛋白(Hb)]、凝血功能[凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、INR、纖維蛋白原(Fg)、抗凝血酶 III(AT-III)、D-二聚體(D-D)]、血栓彈力圖[凝血因子活性(R值)、纖維蛋白原功能(K值)、纖維蛋白原功能(Angle角)等]、肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)]、血肌酐(Scr)、HBV DNA載量等。

三、統計學方法

結 果

一、 死亡組與生存組一般情況比較

117例HBV-ACLF患者在90 d的隨訪期間死亡49例，存活68例。死亡組男性比例(83.7%)，生存組男性比例(88.2%)；死亡組年齡(43.4±9.1)歲，生存組年齡(42.8±9.8)歲，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

二、死亡組與生存組TEG參數、凝血及其他檢驗指標的單因素分析

死亡組的AT-III、Alb、WBC、Hb、CHOL與生存組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。死亡組R值、K值、PT、INR、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT水平均明顯高于生存組，而CI值、MA值、Angle角、PTA、Fg、PLT水平均低于生存組(均P<0.05)。死亡組HBV DNA≥1×106拷貝/mL的比例明顯高于生存組(P<0.05)。見表1。

三、HBV-ACLF近期預后的獨立危險因素分析

以HBV-ACLF患者90 d是否死亡作為應變量，將差異有統計學意義的PT、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT%、CI值、Fg及PLT作為自變量,進行多因素logistic回歸分析，結果發現TBil、Fg是HBV-ACLF患者短期死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 死亡組與生存組TEG參數、凝血及肝功能等臨床指標的單因素分析

表2 多因素 Logistic 回歸分析結果

四、TBil和Fg對HBV-ACLF患者死亡的預測價值比較

應用ROC曲線對多因素 Logistic 回歸分析結果有意義的指標進行HBV-ACLF 患者預后的判斷能力的評價。TBil及Fg評估HBV-ACLF患者90 d生存率的AUC分別為0.810(95%CI：0.733～0.886)和0.851(95%CI：0.777～0.925)。

討 論

ACLF是指慢性肝病的基礎上，在急性損傷因素的作用下，短期(2～4周)內肝臟功能急劇惡化并出現肝衰竭，預后極差[4]。肝臟在凝血調節中起著關鍵作用，肝臟實質細胞產生凝血和纖溶系統中的大部分因子和抑制劑，在很大程度上有助于清除循環中激活的凝血或纖溶酶，從而防止出血和不適當的凝血激活[5, 6]。目前臨床評估凝血功能常用的指標有PT、PTA、INR、部分活化凝血酶時間(APTT)、Fg等，這些指標反映的是凝血過程中某一階段的異常。而TEG可反映凝血塊由初步形成至溶解全貌，即反映血塊形成的速度、最終強度和穩定性，可全面地分析血液凝固及溶解的全過程。

本研究單因素分析顯示，死亡組R值、K值、PT、INR、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT%、HBV DNA水平均明顯高于生存組，而CI值、MA值、Angle角、PTA、Fg、PLT水平均低于生存組，表明這些指標可能是影響ACLF近期預后的因素。與生存組相比，死亡組TEG參數中R值、K值較高，CI值、MA值、Angle角較低，常規評估凝血指標中PT、INR、D-D較高，PTA、Fg、PLT較低，提示肝臟損傷越重，凝血功能越差或纖容越亢進，病情越重，患者預后越差。盧振和王瑜芬[7]對肝病到肝衰竭的不同病變階段凝血指標的比較發現隨肝臟受損加重，凝血指標PT、APTT、TT逐漸延長，D-D逐漸升高。江曉燕等[8]研究顯示，ACLF患者死亡組R 值、K 值、PT、INR均明顯高于生存組，CI值、α-角、PTA等水平均低于生存組，與本研究結果一致。另外，死亡組AST、TBil、NEUT%、Scr、HBV DNA水平均明顯高于生存組，提示肝臟破壞嚴重程度、排泄功能越差或伴有感染、出現腎功能損傷、HBV載量越高，預后越差。李晨[9]研究結果顯示，TBil、肝腎綜合征、HBV DNA是ACLF患者預后獨立危險因素，與本文結果一致。多因素logistic回歸分析結果發現，僅TBil、Fg是HBV-ACLF患者短期死亡的獨立危險因素。TBil反映肝臟疾病的嚴重程度，也是終末期肝病模型的重要組成部分，對臨床判斷ACLF患者病情較為重要。

Fg是一種可溶性血漿糖蛋白，由兩個相同的亞基組成，每個亞基含有三條多肽鏈(Aα、Bβ和γ)，并在肝臟中合成，Fg為止血和凝血提供了支持框架，在維持原發性和繼發性凝血方面起著關鍵作用[10，11]。Cong等[12]觀察到肝硬化患者的血漿纖維蛋白原濃度隨著肝硬化的加重而進行性降低，提示肝硬化的嚴重程度與凝血變化密切相關。Shao等[13]發現低纖維蛋白原水平可以作為ACLF患者短期病死率(28 d內)的獨立預測因子。值得注意的是，亞洲的多項研究確定了與ACLF近期不良結局相關的幾種因素，包括先前存在的肝硬化，PT延長，膽紅素升高，血清鐵蛋白升高，白蛋白低，血小板計數低以及腦病或腹水的存在[14, 15]。

綜上所述，低纖維蛋白原為影響ACLF近期預后的獨立危險因素，由于樣本量小和采用回顧性研究方法，需要更多研究進一步證實。