三種預防肝硬化食管胃靜脈曲張再出血方法的對比研究

林雪燕 林志輝

食管胃靜脈曲張出血(esophageal gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化嚴重并發癥，死亡率高達15%～20%[1]。超過60%的患者在首次出血后1-2年內會再次發生靜脈曲張出血，病死率高達33%[2]。因此，預防再出血的二級預防是改善預后的關鍵。現就我院收治的101例肝硬化EGVB患者臨床資料進行回顧性分析，比較藥物聯合內鏡治療、TIPS治療及外科斷流術治療這三種二級預防措施的療效，從而為EGVB患者的二級預防選擇合適的治療方案。

資料與方法

一、研究對象

根據納入與排除標準，選取2013年1月—2016年1月在福建省立醫院因肝硬化急性EGVB收住院的患者。納入標準：①符合肝硬化急性食管胃靜脈曲張出血診斷的患者；②經藥物保守治療(如補液、制酸、降門脈壓力等藥物)出血停止5 d后在我院行NSBB聯合內鏡下硬化劑治療(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)或 TIPS 或外科斷流術(賁門周圍血管離斷+脾切除術治療)治療；③術前均未行內鏡治療、TIPS及外科斷流術治療。排除標準：①排除患有惡性腫瘤性疾病、布加綜合征、合并嚴重心肺疾病及腎功能衰竭的患者；②排除實驗室、影像學及內鏡資料不完整的患者。根據納入及排除標準選取符合條件的病歷共 101例，根據治療方式分為內鏡組(NSBB聯合EIS)、介入組(TIPS治療)及外科組(賁門周圍血管離斷+脾切除術治療)。

二、 材料與器材

內鏡組：Olympus電子胃鏡，聚桂醇注射液(陜西天宇制藥有限公司)，α-氰基丙烯酸正丁酯(北京康派特醫療器械有限公司)，23G注射針(日本Olympus公司)，組織膠注射針(北京康派特醫療器械有限公司)。

介入組：RUS-100穿刺系統(美國Cook公司)，球囊擴張導管(PTA-pro，美國Cook公司)，Amplaz導絲(美國Cook公司)，造影導絲及導管(泰爾茂，美國 Cook 公司)，10.00 mm×80.00 mm覆膜 Fluency支架(美國巴爾德公司)，裸支架(Zilver，美國Cook 公司)。

三、治療方法

入院后均立即進行補液、制酸、降門脈壓力等綜合治療，并密切監測患者生命體征，完善血常規、肝腎功能、電解質、血氨、上腹部增強CT、胃鏡等檢查，待出血停止5 d后進一步行下述治療。

(一)內鏡組 內鏡下治療均由熟練的操作者實施，曲張的食管靜脈給予內鏡下硬化劑治療(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)，曲張的胃底靜脈曲張給予內鏡下組織膠注射。初次內鏡下治療成功后，給予NSBB，且每2～4周復查胃鏡，對殘留曲張靜脈再次行內鏡下治療直至靜脈曲張消失或基本消失。之后每6～12個月復查胃鏡，如發現靜脈曲張再次行內鏡下治療。

(二)介入組 TIPS術由熟練的操作者實施，超聲引導下行頸內靜脈穿刺后進入導絲，進入導管測定下腔靜脈及肝靜脈壓力，RUS-100 穿刺系統彎曲成型后進入肝靜脈，并選擇合適的穿刺平面及角度穿刺進入門靜脈，予球囊擴張定位后置入覆膜支架或雙支架(覆膜支架 + 裸支架)，術后給予抗凝藥物應用，根據情況予降低血氨藥物。術后第1月、第3個月及以后每6個月復查彩超，如發現分流道狹窄或閉塞則行球囊擴張支架成型術或再次置入覆膜金屬支架。術后每6～12個月復查胃鏡了解靜脈曲張情況。

(三)外科組 術前禁食24 h，并行腸道準備，手術方式選擇賁門周圍血管離斷+脾切除術。術后每6～12個月復查胃鏡了解靜脈曲張情況。

四、隨訪及療效觀察

根據電話隨訪直至研究終點，隨訪時間為3年。研究終點包括患者死亡、并發惡性腫瘤、轉換治療方式及到達隨訪時間。無法與患者及家屬取得聯系者視為失訪。主要隨訪內容為早期再出血、遠期再出血、曲張靜脈消失情況、死亡情況和并發癥等。治療后30 d內出血定義為早期再出血；治療后30 d以上至隨訪終點的出血定義為遠期再出血；曲張靜脈完全消失是指治療內鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道黏膜呈現其基本色澤；曲張靜脈基本消失是后內鏡下仍可見殘留的細小血管。本研究中曲張靜脈消失例數=曲張靜脈完全消失例數+曲張靜脈基本消失例數。

五、統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行數據管理及統計學分析。計數資料采用χ2檢驗；計量資料，若滿足正態分布和方差齊性采用t檢驗，以平均值±標準差(x±SD)表示，否則采用Mann-Whitney秩和檢驗；繪制Kaplan-Meier生存曲線圖，比較三組遠期生存情況；檢驗標準P<0.05則差異有統計學意義。

結 果

一、 研究對象基本情況

本研究一共納入病例101例，其中內鏡組38 例，介入組32 例，外科組31例。內鏡組平均年齡(52.1±11.9)歲；男28例，女10例；其中乙型肝炎肝硬化28例，丙型肝炎肝硬化1例，酒精性肝硬化4例，其他原因肝硬化5例；其中Child-pugh分級A級17例，B級19例，C級2例。介入組平均年齡(51.4±10.2)歲；男22例，女10例；其中乙型肝炎病毒肝硬化26例，丙型肝炎病毒肝硬化1例，酒精性肝硬化2例，其他原因肝硬化3例；其中Child-pugh分級A級14例，B級16例，C級2例。外科組平均年齡(51.24±9.6)歲；男20例，女11例；其中乙型肝炎肝硬化24例，丙型肝炎肝硬化0例，酒精性肝硬化3例，其他原因肝硬化4例；其中Child-pugh分級A級17例，B級14例，C級0例。三組在年齡、性別、肝硬化病因及初始肝功能情況上的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

二、三組患者治療效果比較

(一)三組患者治療后轉歸情況：內鏡組3例因EGVB死亡，1例因肝癌死亡，1例在遠期出血后轉介入治療；介入組2例均因肝衰竭死亡，1例因遠期出血轉內鏡治療；外科組2例因EGVB死亡，1例因肝癌死亡，1例因早期出血轉內鏡治療，1例因遠期出血轉內鏡治療。

(二)再出血情況：分別統計各組術后30 d內、30 d以上再出血情況，比較三組的早期再出血率、遠期再出血率，結果如下表1、表2所示。

表1 三組早期再出血率比較

表2 三組遠期再出血率比較

(三)曲張靜脈消失率情況：內鏡組27例曲張靜脈消失，曲張靜脈消失率達71.05%；介入組24例曲張靜脈消失，曲張靜脈消失率達75%；外科組19例曲張靜脈消失，曲張靜脈消失率達61.29%，三組比較P值0.460，無統計學差異。

三、并發癥

內鏡組：術后1例(2.63%)出現肝性腦病，4例(10.53%)出現新發腹水，17例(44.74%)術后第7～14 d復查胃鏡提示潰瘍形成。介入組：術后5例(15.63%)出現肝性腦病，0例出現新發腹水。外科組：1例(3.23%)出現肝性腦病，1例(3.23%)出現新發腹水。

四、遠期生存情況

至隨訪終止，內鏡組共4例(10.53%)死亡；介入組共2例(6.25%)死亡；外科組共3例(9.68%)死亡；繪制Kaplan-Meier生存曲線圖，結果提示P=0.384>0.05，無統計學差異，表明三組在遠期生存上無明顯差異。見圖1。

圖1 三組病人生存曲線的比較

討 論

本研究致力于為EGVB患者選擇最佳的二級預防方案，對于我院接受藥物聯合內鏡、TIPS或賁門周圍血管離斷+脾切除術進行EGVB二級預防的101例患者進行回顧性分析，以進一步評價上述二級預防措施的利弊。本研究中三種治療方式的EGVE再發生率均較未進行二級預防患者明顯下降，故提示藥物聯合內鏡治療、TIPS與外科手術治療均能有效預防食管胃靜脈曲張再出血。

本研究中內鏡組早期再出血率(26.32%)明顯高于介入組(6.25%)及外科組(9.68%)，以上差異具有統計學意義，提示在EGVB二級預防方面，介入及外科治療近期療效優于藥物聯合內鏡治療。EIS的原理是在內鏡直視下將硬化劑注入曲張靜脈內及靜脈周圍組織內，使曲張靜脈內血栓形成，血管硬化閉塞，血管周圍組織發生纖維化，達到止血和防止再出血的作用[3-4]。其原理決定了其可導致食管黏膜壞死、糜爛及潰瘍形成，在潰瘍愈合期和結痂期(7-10d)容易發生早期再出血[5-6]。本研究中內鏡治療組中有17例(44.74%)患者術后第7-14d復查胃鏡提示潰瘍形成，考慮內鏡組早期再出血原因主要是EIS術后潰瘍形成伴出血所致。對于內鏡組出現的早期再出血大多經內科保守治療或再次內鏡下治療即可止血，較少出現因EGVB死亡患者，本研究中38例內鏡組患者中僅1例因早期再出血而死亡。隨著內鏡水平提高，對于內鏡治療早期再出血的弊端也在不斷改進，近年內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術被提出，其核心是選擇靜脈曲張來源支精準斷，來源支血管即為血管剛從胃食管腔外進入腔內的部分，來源支是否充分閉塞是胃食管曲張靜脈治療后是否復發和再出血的重要原因[7]。Romero-Castro等研究均提示精準治療方式的硬化劑使用量及再出血率明顯低于傳統內鏡下治療方式[8-9]。

本研究中內鏡組(13.51%)、介入組(6.45%)及外科組(10.34%)在遠期再出血率上不存在顯著性差異；內鏡組、介入組及外科組在曲張靜脈消失率方面亦無顯著性差異；以上提示在遠期療效方面三種治療方式無明顯差異。EGVB二級預防后的遠期再出血多由曲張靜脈復發所致，還包括門脈高壓性胃病[10]。TIPS 能直接將門靜脈血流分流至腔靜脈系，達到降低門靜脈壓力的目的，較好的預防EGVB發生。但TIPS仍無法改變肝硬化的病理生理及內臟高血流動力學狀態，故仍存在曲張靜脈復發及出血的風險。賁門周圍血管離斷+脾切除術能阻斷占門靜脈血流60%～70%的脾動脈，從而有效地降低門靜脈的壓力，起到改善靜脈曲張的效果；但離斷術始終無法徹底截斷食管周圍與黏膜下的靜脈網，且未能解決門靜脈系統的高壓淤血狀態；內鏡治療同樣不能完全閉塞食管壁間的交通支，且無法改變門靜脈壓力、血流，無法從源頭根除EGV，因此外科及內鏡治療仍存在復發、再出血問題[11],本研究中內鏡組術后新發腹水4例(10.53%)亦提示內鏡治療后可能存在門脈壓力不降反升而導致腹水產生。但內鏡治療可通過反復多次治療使曲張食管胃靜脈基本消失，故靜脈曲張進展緩慢，與外科手術治療相當。以上原因導致三種治療方式在遠期再出血率、曲張靜脈消失率方面無顯著差異。但在更長時間的隨訪中三者的差異是否會越來越顯著仍需進一步研究。

本研究中三種治療方式在遠期生存上亦無顯著差異，考慮與內鏡、介入、外科治療均不能從根本上阻止肝硬化疾病的進展有關。D’Amico等[12]分析了118篇肝硬化患者預后的文獻，發現肝功能Child—Pugh分級是肝硬化患者預后的獨立影響因子，提示患者生存期與治療方式關系不大，而肝硬化病程及治療時機的選擇可能是影響預后的關鍵因素。

早期多部指南及多項高質量臨床研究證明，NSBB聯合內鏡治療是二級預防食管靜脈曲張出血首選的標準方案。但隨著介入技術及質量提高，肝性腦病發生率較前下降，TIPS地位逐漸上升，多項研究數據亦顯示，早期TIPS在控制出血及預防出血、患者無肝移植生存率及肝性腦病發生率等方面均有優勢[13]。本研究中介入組肝性腦病發生率15.63%，均經內科保守治療好轉，并未發生嚴重后果。根據本研究所示，介入治療在近期及遠期治療效果上有優勢。近年來，關于肝硬化門靜脈高壓癥的外科手術應用及地位的討論爭議不斷[14]，在多數國外指南中外科手術地位逐漸下降[15]，但這些國外指南存在外科專家參與少、我國專家參與少等情況，存在不能充分表達外科醫生意見、不能全面結合我國國情等情況。本研究中在近期及遠期治療效果上外科組并未劣于內鏡組。內鏡、介入、外科手術治療在EGVB二級預防療效中各有優點，但在改善患者遠期生存上并無差異，故在臨床實踐中應根據患者及所在醫療機構具體情況為患者選擇合理的治療方案。并且應進一步尋找新的降門靜脈壓力及改善肝硬化病理生理的措施。