精神科藥物性肝損傷的現狀分析

陳曉慧 李文學

河南省鄭州市第八人民醫院 450006

與其他非精神科藥物如鎮痛劑、抗生素、中草藥及其他很多藥物相比，精神科藥物導致嚴重肝臟損害或肝衰竭的相對風險要小很多[1]。然而抗精神病藥、抗抑郁藥及抗驚厥藥物均存在肝毒性，因此對于這些藥物的肝毒性以及是否需要常規檢測較為關注。本文對精神科住院期間出現藥物性肝損傷(DILI)患者的用藥情況進行回顧分析，期望為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取精神科2018年6月1日—2019年5月20日期間住院患者中肝功能檢查谷草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)超出2倍正常值的病例。排除入院時肝功能異常或未檢測者，篩選出入院時肝功能檢查無異常，住院治療期間檢查AST>80U/L或ALT>80U/L的病例205例，收集包括年齡、性別、臨床診斷、病史、肝功能檢查，治療和轉歸、合并用藥等信息。

1.2 方法 應用SPSS21.0統計軟件對數據進行分析處理，應用IBM SPSS Modeler14.1進行關聯性分析和可視化網絡繪圖。

2 結果

2.1 一般情況 共納入205例患者，其中男112例，女93例；年齡12～74歲，其中19～35歲111例，比例最高。詳見表1。臨床診斷前3位分別是精神分裂癥82例，雙相情感障礙73例，抑郁發作28例。

表1 患者性別和年齡情況[n(%)]

2.2 藥物頻率 頻數分析結果顯示，使用頻率最高的藥物前3位依次是奧氮平、丙戊酸和勞拉西泮。詳見表2。

表2 藥物使用頻率前10位

2.3 聯合用藥 關聯分析結果顯示，聯合用藥頻率最高前3位依次是奧氮平與丙戊酸，奧氮平與勞拉西泮，勞拉西泮與鋰鹽。詳見表3和圖1。

表3 聯合用藥頻率前10位

圖1 聯合用藥網絡圖

2.4 治療措施與轉歸 205例患者中有142例接受保肝藥物治療，治療后有80例痊愈，22例好轉。有63例未接受保肝藥物等特殊治療，其中無特殊處理56例，11例自行痊愈或好轉，5例未好轉，余40例不詳。詳見表4。

表4 治療措施與轉歸[n(%)]

2.5 保肝藥物使用情況 保肝藥物以聯苯雙酯和葡醛內酯為主。接受保肝藥治療的142例中，60例使用了2種及2種以上保肝藥物，以聯苯雙酯和葡醛內酯聯用頻率最高。詳見表5和表6。

表5 保肝藥物使用頻率

表6 保肝藥聯用前5位

3 討論

本文結果顯示，精神科DILI患者谷草轉氨酶升高較谷丙轉氨酶明顯，服用藥物多見奧氮平、丙戊酸和勞拉西泮，以上藥物精神科臨床使用廣泛。我院曾報道[2]2014年發生的藥品不良反應中9.5%為轉氨酶升高，以奧氮平和丙戊酸多見。奧氮平大部分經肝臟細胞色素P450系統代謝，已有部分患者因代謝產生的毒性中間物出現臨床明顯的肝毒性。但是，接受奧氮平治療的患者肝損傷潛伏期長并伴有明顯體重增加，這表明病因可能為非酒精性脂肪肝引起轉氨酶升高，而非奧氮平直接導致的肝毒性。文獻中無奧氮平導致急性肝功能衰竭、慢性肝炎或膽管消失綜合征的報告。偶有轉用其他非典型性抗精神病藥的情況，但幾乎不會引致肝損傷復發。

丙戊酸可使患者的轉氨酶和尿素氮升高，其中谷草轉氨酶受丙戊酸影響較大。丙戊酸對肝臟系統損害致使轉氨酶升高的原因可能主要有以下兩方面機制：(1)丙戊酸可破壞肝細胞；(2)通過氧化應激作用損傷線粒體、使自由基增多，從而破壞細胞膜結構，使存在于線粒體內的轉氨酶釋放入血[3]。嚴重肝毒性則較為罕見，其原因不明，無法預測，且一般與藥物劑量無關。

勞拉西泮與奧沙西泮類似，不經CYP450代謝，而是在肝臟與葡萄糖醛酸直接結合成為非活性的葡萄糖苷酸勞拉西泮，通過腎臟排泄，對肝臟影響小。文獻也無勞拉西泮致肝損傷的報道，而本文結果顯示DILI患者中多見服用勞拉西泮，主要原因為勞拉西泮臨床適用范圍廣，與其他藥物聯用頻率高。勞拉西泮抗焦慮作用在苯二氮卓類藥物中最強，抗驚厥效果良好，在臨床中也經常用于輔助抗精神病藥物治療急性興奮激越。

住院精神病患者藥物導致轉氨酶升高的發生率較高，也可能出現嚴重肝損害或肝衰竭，但發生率很低，更常見的是輕度無癥狀的肝功能指標上升，且并不意味著日后將發展為嚴重肝損害。及時對癥治療或調整相應致肝損傷藥物治療方案后預后相對較好。當肝功能檢查結果提示異常時，應警惕臨床出現肝毒性或高敏感性的癥狀及體征。