非布司他藥物相關不良反應文獻分析

郭欽惠　方宏　陳俊文　李士華

【摘要】 目的：分析非布司他藥物所致不良反應（ADR）的特點和臨床轉歸，為臨床安全用藥提供借鑒。方法：將中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普網（VIP）及PubMed期刊全文數據庫2014年1月-2019年12月期間關于非布司他不良反應報道文獻進行回顧性分析，從不良反應發生性別、年齡、主要累及器官/系統以及ADR發生時間及臨床轉歸進行分析。結果：共計納入文獻19篇，涉及19例ADR病例，其中女2例，男17例，平均年齡63歲，60歲以上患者占據（73.6%）多數為老年男性患者。ADR累及器官/系統分布為：主要累及皮下及皮下組織系統（52.6%），骨骼肌系統（21.1%），消化系統（10.5%），血液系統（5.3%）及其他系統（10.5%），因ADR表現不同及個體差異，發生不良反應時間最短6 d，最長75 d，用藥30 d內發生不良反應15例（79%）。結論：臨床建議應用非布司他30 d內加強藥物監測，一旦發生疑似ADR立即停藥對癥治療，尤其加強老年中-重度腎功能不全及合并其他用藥患者。

【關鍵詞】 非布司他 不良反應 文獻分析

Literature Analysis of Adverse Reactions Drug Reactions Induced by Febuxostat/GUO Qinhui， FANG Hong， CHEN Junwen， LI Shihua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： -107

[Abstract] Objective： To analyze the characteristics and clinical outcome of adverse reactions （ADR） caused by non - bustard drugs， so as to provide reference for clinical safe drug use. Method： The CNKI， Wanfang database， VIP and PubMed journal full-text database for retrospective analysis of the literature on non bustard adverse reactions from January 2014 to December 2019 were selected. The gender， age， main organs / systems involved， the onset time and clinical outcome of ADR were analyzed. Result： a total of 19 references were included， involving 19 ADR cases， including 2 women and 17 men， with an average age of 63 years. The majority of patients over 60 years old （73.6%） were elderly men. The main organs / systems involved in ADR were subcutaneous and subcutaneous tissue system （52.6%）， skeletal muscle system （21.1%）， digestive system （10.5%）， blood system （5.3%） and other systems （10.5%）. Conclusion： It is suggested to strengthen the drug monitoring within 30 days after the application of non busstat， and stop the drug for symptomatic treatment in case of suspected ADR， especially for the elderly patients with moderate to severe renal insufficiency and other drugs.

[Key words] Febuxostat Adverse drug reactions Literature analysis

First-authors address： Shenzhen Hospital of University of Hong Kong， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.027

非布司他（febuxostat）是一種口服選擇性黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制劑。該藥物2009年被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于痛風治療，2013年于國內上市[1]，是痛風患者使用抑制尿酸合成降低尿酸濃度的首選藥物，亦是別嘌呤醇過敏者藥物替換最佳選擇，該藥物臨床使用耐受性良好，但其藥物不良反應仍需臨床醫生加強關注[2]。筆者篩選2014-2019年國內外關于非布司他導致ADR文獻報道進行系統的回顧性分析，總結以往常見不良反應案例及近2年最新報道案例，探討ADR發生的規律、特點及轉歸，為更加合理安全的使用此藥提供理論參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普網（VIP）及PUBMED期刊全文數據庫。英文以“febuxostat”“case report”為關鍵詞進行檢索;中文以“非布司他、不良反應、案例”等關鍵詞進行檢索，國內外公開發表在醫藥期刊上關于非布司他ADR的報道，進行文獻篩選，檢索時間為2014年1月-2019年12月。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：根據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》標準，病例患者基本信息、ADR病例用藥劑量、不良反應發生時間清晰明確，非布司他與ADR發生因果關系明確。（2）排除標準：ADR描述不清或相關信息不全，重復報道、綜述及摘要等文獻。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與結果 根據檢索結果，與非布司他ADR相關文獻74篇，剔除重復文獻、綜述性文獻、報道群體不良反應及個體病例報道中對藥品ADR發生時間、用藥劑量及處理情況不想的文獻，最終納入符合標準文獻19篇，病例19例。見圖1。

2.2 非布司他ADR患者性別與年齡分布 檢索到19例非布司他ADR中，男性患者17例（89.5%），女性患者2例（10.5%）。發生ADR≤50歲3例（15.8%），51～60歲2例（10.5%），61～70歲8例（42.1%），>70歲6例（31.6%）。痛風及高尿酸血癥常見于老年男性患者，60歲以上男性為高發人群。

2.3 藥品致ADR案例報道統計情況

2.3.1 基礎病史與ADR關聯性 19例患者當中，16例患者既往合并一種或多種其他基礎疾病，均存在多種合并用藥，15例患者曾明確診斷為痛風或高尿酸血癥，其中7例患者因別嘌呤醇不耐受而改用非布司他，其中1例患者存在多種藥物過敏史。19例患者當中非布司他與發生ADR肯定相關1例（5.2%），很可能相關11例（57.89%），可能相關7例（36.8%），因用藥復雜，多數文獻結論處尚不能確定其ADR與非布司他的直接聯系。

2.3.2 用藥情況 19例患者當中，13例患者用量為40 mg，1次/d;4例患者起始劑量為80 mg，1次/d;1例患者高尿酸血癥較輕，故40 mg，1次/d;1例患者因伴有慢性腎臟病（CKD）和血液透析（HD）因替換別嘌呤醇使用，故起始劑量定為較低的劑量10 mg，1次/d。見表1。

2.4 ADR發生時間分布 19例患者當中，非布司他ADR發生時間最短的病例報道為用藥6 h后出現急性肝損傷，立即停藥，經水化、血液透析，13 d后轉氨酶水平降至正常[17]。ADR發生最長時間為用藥75 d后出現中性粒細胞減少，該患者停藥7 d后中性粒細胞恢復正常[19]。ADR發生時間分布：用藥≤1 d為3例（15.8%），包括消化系統1例，皮膚及皮下組織系統2例;用藥2～7 d為6例（31.6%），包括皮膚及皮下組織系統5例，其他系統1例;用藥8～30 d為6例（31.6%），包括肌肉骨骼系統3例，皮膚及皮下組織系統3例;用藥>30 d為3例（21.1%），包括肌肉骨骼系統1例，消化系統1例，其他系統1例，血液系統1例。由此顯示非布司他不良反應發生在7 d內9例（47.4%），發生在30 d內15例（78.9%），故該藥在臨床使用時，應在用藥初期（30 d內）觀察其不良反應情況，以指導臨床安全用藥。

2.5 ADR累及器官/系統及臨床表現 觀察19例ADR患者累及器官/系統情況，皮膚及皮下組織系統10例（52.6%），主要表現為皮疹、皮癢、局部或多發紅斑。骨骼肌系統4例（21.1%），主要表現為肌痛、全身或雙下肢酸脹乏力。消化系統2例（10.5%）主要表現為乏力、惡心及轉氨酶升高或伴黃疸。血液系統1例（5.3%），主要表現為中性粒細胞減少。累及其他系統2例（10.5%）分別為致血糖升高1例，糖類癌抗CA72-4升高1例，本例患者為說明書適應證外，可能與痛風疾病及治療藥物相關。

3 討論

非布司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過與黃嘌呤氧化酶結合從而抑制尿酸生成，與別嘌呤醇不同之處為其不干擾嘧啶的代謝也不重新并入嘌呤核苷。為美國FDA首個獲批的治療痛風及高尿酸血癥的藥物，為指南推薦降尿酸藥物的一線用藥[22]。國內上市7年來雖耐受性良好，但隨著使用患者增多，其發現ADR案例也逐年增多。

3.1 ADR發生與患者自身因素 筆者檢索國內外關于非布司他不良反應案例文獻19篇，男性患者89.4%，患者平均年齡63歲，60歲以上患者占據73.6%，老年患者肝腎功能逐漸減退，19例病例中有10例病例既往史存在腎病綜合征（CKD）及常年需要血液透析（HD）及別嘌呤醇不耐受病史，且老年患者對藥物的敏感性隨著免疫力降低逐年增加。非布司他藥物代謝途徑主要為肝腎，故為早期發現和預防非布索坦引起的嚴重不良反應，在非布索坦起效后應經常檢查肝功能試驗參數。雖然說明書提示輕、中度腎功能不全無須調整劑量，但根據文獻[17]提示，筆者仍然認為在CKD患者或HD患者中開始使用比通常劑量低的非布司他也是很重要的。

3.2 ADR累及器官及臨床轉歸 19例病例中，非布司他發生ADR所累及的器官以皮膚及皮下組織系統為主52.6%，骨骼肌系統4例（21.1%），消化系統2例（10.5%），血液系統1例（5.3%）累及其他系統2例（10.5%）。其中非布司他致糖類癌抗CA72-4升高1例，本例患者為說明書適應證外，可能與痛風疾病及治療藥物相關。可見非布司他常累及皮膚及皮下組織系統而表現為皮疹、斑丘疹，一旦出現此類情況應先考慮停藥觀察。

19例病例中，6例停藥后自然好轉，13例停藥后經對癥治療好轉，其中2例患者經脫敏治療后出院時可耐受非布司他40、60、80 mg/d[8-9，12]。因此對于尿酸控制不佳患者建議使用脫敏治療，但應嚴密監測不良反應的再次發生，臨床一旦發生疑似非布司他所致不良反應建議首先停止用藥，如癥狀不緩解則對癥治療，再根據患者用藥及疾病情況進行排查，確認引發ADR藥物，以免引發更加嚴重的不良反應。

非布司他作為降尿酸治療的一線藥物，其人體耐受性及安全性依然值得臨床認可，也為別嘌呤醇不耐受患者提供新的藥物選擇[1]。然而，藥物不良反應作為藥物本身不可或缺的一部分，也需值得臨床工作人員關注。疑似非布司他引起的不良反應雖累及多個系統，但規律依然可尋，對于老年患者，合并中-重度腎功能不全或別嘌呤醇既往過敏患者用藥30 d內仍需臨床嚴密監測，一經發現，立即停藥并對癥治療，以確保非布司他更加嚴謹合理的應用于臨床。

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（收稿日期：2020-01-02） （本文編輯：周亞杰）