不同劑量二甲雙胍聯合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質疏松癥患者的療效研究

王瑒　洪世華　柯瑞瓊　郭莉　洪歡山　廖玉華

【摘要】 目的：評價不同劑量的二甲雙胍聯合阿格列汀對2型糖尿病合并骨質疏松患者的治療價值。方法：選取2017年10月-2018年10月于本院就診并確診為2型糖尿病合并骨質疏松癥的門診及住院患者83例。根據隨機數字表法分為A組40例和B組43例。A組給予二甲雙胍1 g/次，2次/d;B組給予二甲雙胍0.5 g/次，2次/d;兩組均同時給予苯甲酸阿格列汀25 mg/次，1次/d。比較兩組治療前后的血糖、骨代謝、骨密度，觀察兩組并發癥發生情況。結果：治療6、12個月后，A組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12個月后，A組PⅠNP水平高于B組，β-CTX水平低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12個月后，A組L4-BMD、FW-BMD均高于治療前，且均高于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12個月后，A組骨折發生率為2.50%，總并發癥發生率為5.00%，均低于B組的16.28%、20.93%，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：服用1 g/次，2次/d劑量的二甲雙胍聯合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質疏松癥具有良好療效。

【關鍵詞】 二甲雙胍 阿格列汀 不同劑量 2型糖尿病合并骨質疏松 療效 影響

Efficacy of Different Doses of Metformin Combined with Alogliptin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Osteoporosis/WANG Yang， HONG Shihua， KE Ruiqiong， GUO Li， HONG Huanshan， LIAO Yuhua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： 0-043

[Abstract] Objective： To evaluate the therapeutic value of different doses of Metformin combined with Agliptin in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis. Method： A total of 83 outpatient and inpatient patients diagnosed with type 2 diabetes combined with osteoporosis were selected from October 2017 to October 2018. According to the random number table method， 40 cases were divided into group A and 43 cases were divided into group B. Group A was given Metformin 1 g/ time and 2 times /day. In group B， Metformin was given 0.5 g/ time and 2 times /day. Agliptin Benzoate was given 25 mg/ time and 1 time /day in both groups. Blood glucose， bone metabolism and bone density of the two groups were compared before and after treatment， the complications of the two groups were observed. Result： After 6 months and 12 months of treatment， the levels of FBG， 2 h PG and HbA1c in group A were lower than those in group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， the level of PⅠNP in group A was higher than that in group B， the β-CTX level was lower than group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， L4-BMD and FW-BMD in group A were both higher than those before treatment， and higher than those in group B， with statistically significant differences （P<0.05）. After 12 months of treatment， the fracture rate of group A was 2.50%， and the total complication rate was 5.00%， which were lower than 16.28% and 20.93% of group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Taking Metformin and Agliptin at doses of 1 g/ time and 2 times /day has a good effect in the treatment of type 2 diabetes with osteoporosis.

[Key words] Metformin Alogliptin Different doses Type 2 diabetes with osteoporosis Efficacy Effect

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.011

2型糖尿病合并骨質疏松癥是最為常見的糖尿病性骨質疏松癥（diabetic oateoporosis， DOP）。一線降糖藥物二甲雙胍不僅具有調節血糖的作用，還具有對抗骨量流失、促進成骨細胞增殖和分化的藥理作用，與新型降糖藥物阿格列汀聯合是治療2型糖尿病的首選方案，但目前這種用藥方案對于DOP患者臨床治療中的研究國內外尚鮮有報道[1]，本文通過對本院收治83例DOP患者進行分組，給予不同劑量的二甲雙胍聯合阿格列汀，為臨床用藥方案提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月-2018年10月于本院就診并確診為2型糖尿病合并骨質疏松癥的門診及住院患者83例。（1）診斷標準：糖尿病診斷標準參照1999年世衛組織對于糖尿病的診斷標準，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥

11.1 mmol/L;糖尿病合并骨質疏松診斷標準為確診為糖尿病基礎上，骨質疏松癥診斷符合WHO推薦的骨密度診斷標準，即骨密度值低于同性別、同種族正常成人的骨密度峰值2.5個標準差（SD），T值≤-2.5 SD。（2）納入標準：①符合診斷標準中對于糖尿病骨質疏松癥的診斷標準，女性已絕經，男性≥50歲;②對所用藥物無過敏及禁忌證。（3）排除標準：①合并肝腎功能不全;②合并自身免疫疾病如類風濕關節炎、甲亢;③合并惡性腫瘤疾病;④出現藥物不良反應，減量后仍不耐受者;⑤各組藥物加量至最大劑量，二甲雙胍2.0 g/d，阿格列汀25 mg/d血糖仍不達標者;（4）剔除標準：剔除血糖不達標或不耐受退出試驗者，中途放棄治療，隨訪失敗，入組后不符合本研究者。根據隨機數字表法分為A組40例和B組43例。患者及家屬自愿簽訂研究知情同意書，研究經醫院倫理委員會審查批準。

1.2 方法 B組給予二甲雙胍腸溶膠囊（生產廠家：北京圣永制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20058567，規格：0.5 g×48 s）口服，0.5 g/次，2次/d，早晚服用;苯甲酸阿格列汀片[生產廠家：Takeda Pharmaceutical Company Limited（日本），批準文號：國藥準字H20130548;規格：25 mg×10 s]

25 mg/次，于早餐前半小時口服，1次/d。A組二甲雙胍的藥品信息同B組，劑量調整為口服，1.0 g/次，2次/d，阿格列汀藥品信息、用法用量同B組。

1.3 觀察指標 于治療前、治療6個月后、治療12個月后，分別對血糖指標、骨代謝指標進行檢測，（1）血糖指標：空腹血糖（FBG）、餐后兩小時血糖（2 h PG）、血清HbA1c含量。（2）骨代謝指標：Ⅰ型膠原N端前肽（PⅠNP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）采用羅氏602生化儀，電化學發光法測定。（3）骨密度：在治療前和治療12個月后，利用日本日立阿洛卡DCS-600EXV雙能X線骨密度儀測定正位腰椎（L4段）、左側股骨近端（FW）的骨密度值。（4）記錄患者低血糖發生率和骨折發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 A組男19例，女21例;年齡50～72歲，平均（58.53±4.62）歲;糖尿病病程2～12年，平均（5.81±1.55）年。B組男21例，女22例;年齡50～70歲，平均（59.44±5.03）歲;糖尿病病程1～11年，平均（5.75±1.62）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血糖指標比較 治療6、12個月后，A組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后骨代謝指標比較 治療前與治療6個月后，兩組PⅠNP、β-CTX水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療12個月后，A組PⅠNP水平高于B組，β-CTX水平低于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后患者各處骨密度比較 治療12個月后，A組L4-BMD、FW-BMD均高于治療前，且均高于B組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組并發癥發生情況比較 治療12個月后，A組骨折發生率為2.50%，總并發癥發生率為5.00%，均低于B組的16.28%、20.93%，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組低血糖發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

DOP是一種因糖尿病引發的表現為骨量減少、骨微結構受損、骨質脆性增加的全身代謝性疾病，在糖尿病患者中的發病率高達20%～60%[2]，由于患者骨密度、硬度下降嚴重、骨質較脆，具有一定的骨折發生率、致殘率和病死率[3]，嚴重影響患者的生活質量。

現代醫學研究表明，DOP的主要發生機制可概括為：（1）高葡萄糖毒性阻礙腎小管鈣、磷重吸收過程;（2）胰島素缺乏破壞骨生成和骨吸收平衡;（3）糖尿病所致微血管病變可改變骨血流分布情況、增加血管通透性，導致骨營養攝入不足，特別是鈣素，影響骨重建過程[4-5]。由于二甲雙胍近年來被證實可通過抑制骨髓間充質干細胞中過氧化物酶體增生物激活受體γ的表達，發揮對抗骨量流失、促進骨代謝、減少骨髓細胞脂肪生成等作用，因此在DOP的臨床治療中被廣泛應用[6];此外，阿格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，對于餐后血糖具有特別的控制效果，而二甲雙胍主要用于控制空腹血糖，為了更有效治療控制糖尿病，臨床還常將二甲雙胍與新型降糖藥阿格列汀聯用[7-8]。有研究結果表明，成骨細胞增殖和膠原蛋白的表達水平與二甲雙胍劑量有較強的依賴性[9-11]。

本研究主要的監測指標為血糖，餐前和餐后血糖可反應血糖瞬時水平，有助于監測血糖狀況，而HbA1c結構穩定，可反映1～2個月內的血糖控制效果[12]。研究結果顯示兩組方案對于糖尿病的近遠期療效有一定差異，同時也說明藥物使用可以起到較好的降低血糖的作用。在骨代謝指標方面，Ⅰ型膠原蛋白約占骨骼有機成分90%，PⅠNP是Ⅰ型膠原蛋白成熟后產物，可反映骨生成速率[13];而β-CTX則是Ⅰ型膠原蛋白C端肽的降解產物，用以反映骨吸收程度，β-CTX水平越高，提示骨吸收增強，提示骨質疏松，上述兩項指標是預防骨質疏松和評價骨質疏松療效的重要項目[14-15]。本研究結果顯示治療12個月后，A組患者在不同位置的骨骼密度、強度得到更為顯著的提升，減小了骨折機會，原因為二甲雙胍能夠減少骨重吸收、控制骨生成速率，使骨代謝趨于平衡。研究結果顯示：兩組低血糖發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;A組骨折發生率為2.50%，低于B組的16.28%，差異有統計學意義（P<0.05）。表明二甲雙胍足量使用后，用藥方案安全且有效。

綜上所述，服用1 g/次，2次/d劑量的二甲雙胍聯合阿格列汀治療2型糖尿病合并骨質疏松癥具有良好療效。

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（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：姬思雨）