小劑量阿司匹林對宮腔粘連分離術后子宮動脈血流及子宮內膜影響的Meta分析

張歡 楊貴霞 馬明明

[摘要]目的 評價宮腔鏡宮腔粘連分離術后應用小劑量阿司匹林對子宮動脈血流及子宮內膜的影響。方法 檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、萬方等數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2019年12月，制訂嚴格的納入和剔除標準，對納入文獻進行質量評價，采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入7篇隨機對照試驗（RCT）文獻。Meta分析結果示，試驗組的子宮動脈阻力指數（RI）低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]。試驗組的搏動指數（PI）低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]。試驗組的子宮內膜血管化指數（VI）高于對照組，差異有統計學意義[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]。試驗組的血流指數（FI）、血管化血流指數（VFI）均分別高于對照組，差異有統計學意義[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]。試驗組的A型子宮內膜比例高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]。結論 宮腔粘連分離術后小劑量阿司匹林的應用可以改善子宮動脈血流，增加子宮內膜血流灌注，A型子宮內膜比例增加，促進子宮內膜的修復。

[關鍵詞]宮腔鏡;宮腔粘連;小劑量阿司匹林;Meta分析

[中圖分類號] R711.32 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）9（c）-0012-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of low-dose Aspirin on uterine arterial blood flow and endometrium after transcervical resection of adhesion. Methods PubMed， Web of Science， MEDLINE， CNKI， Wanfang and other databases were searched， the retrieval time was from the database construction to December 2019， strict inclusion and exclusion criteria were formulated， quality evaluation of included literature was conducted， and Review Manager 5.3 software was used for Meta-analysis. Results Finally， 7 random control trial （RCT） articles were included. The results of Meta-analysis showed that the uterine artery resistance index （RI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.17， 95%CI[-0.19， -0.14]， P<0.000 01）. The pulsatility index （PI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.33， 95%CI[-0.49， -0.17]， P<0.0001）. The endometrial vascularization index （VI） in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=1.01， 95%CI[0.46， 1.55]， P=0.0003）. The blood flow index （FI） and vascularized blood flow index （VFI） in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （WMD=4.53， 95%CI[3.45， 5.61]， P<0.000 01; WMD=0.30， 95%CI[0.24， 0.35]， P<0.000 01）. The proportion of type A endometrium in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （OR=3.01， 95%CI[1.38， 6.60]， P=0.006）. Conclusion The application of low-dose Aspirin after transcervical resection of adhesion can improve the uterine artery blood flow， increase endometrium perfusion and the proportion of type A endometrium， promote the repair of endometrium.

[Key words] Hysteroscope; Intrauterine adhension; Low-dose Aspirin; Meta-analysis

宮腔粘連多由機械性的創傷導致，可出現月經量減少、腹痛、閉經、繼發性不孕、自然流產等表現，目前發病機制尚不明確[1-3]。近年宮腔粘連的發病率呈上升趨勢。目前宮腔鏡下宮腔粘連分離術（TCRA）和術后輔助應用雌、孕激素是宮腔粘連的主要治療手段，但術后復發率仍較高[4]。有研究[5]顯示，小劑量阿司匹林可以促進重度宮腔粘連患者TCRA后子宮內膜的增生和修復，但對生殖的影響并不確定。目前小劑量阿司匹林改善TCRA后預后缺乏大樣本隨機對照試驗（random control trial，RCT），本研究采用Meta分析方法系統評價小劑量阿司匹林對TCRA后子宮動脈血流及子宮內膜的影響，以期為臨床TCRA后輔助應用小劑量阿司匹林治療提供科學的理論依據。

1資料與方法

1.1文獻納入及剔除標準

1.1.1納入標準 ?①研究類型：RCT，文種限中、英文;②研究對象：中重度宮腔粘連患者;③干預措施：試驗組術后給予小劑量阿司匹林+雌激素/雌+孕激素治療;對照組術后給予雌激素/雌+孕激素治療;④結局指標：子宮動脈阻力指數（RI）、搏動指數（PI）;子宮內膜血管化指數（VI）、血流指數（FI）、血管化血流指數（VFI）;A型子宮內膜。

1.1.2剔除標準 ?①綜述類相關的文章、研究為動物實驗;②不同數據庫下載的相同文獻;③單次研究樣本量<10例;④統計方法不合理的文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、萬方等數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2019年12月，納入小劑量阿司匹林應用于宮腔粘連分離術后的RCT。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。英文檢索詞“Aspirin”“Intrauterine adhesions”“IUA”“TCRA”;中文檢索詞“宮腔粘連”“宮腔鏡”“小劑量阿司匹林”。

1.3文獻篩選、資料提取及質量評價

由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料、質量評價，如遇分歧通過討論或由第三方評價解決。制訂Microsoft Excel表提取資料，提取內容包括：第一作者、發表時間、研究設計類型、試驗組與對照組納入患者例數、主要結局指標。依據Cochrane手冊6.0質量評價標準推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價[6]。

1.4統計學方法

采用Review Manager 5.3統計學軟件進行Meta分析。首先采用Q統計量（χ2檢驗）對各納入RCT進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析;若P<0.1且I2<50%，說明各研究結果間存在一定的異質性，但仍在可接受范圍內，也采用固定效應模型;若P<0.1且50%

2結果

2.1文獻檢索結果

文獻檢索流程及結果見圖1，最終納入7篇[7-13]文獻。

2.2納入研究的基本特征

納入文獻的基本情況具體見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1子宮動脈血流 ?共7項研究[7-13]（n=504）報道了子宮動脈血流RI、PI，以RI為研究結果的各研究間異質性較小（I2=23%，P=0.25），固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的RI低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]（圖2）。以PI為研究結果的各研究間存在一定的異質性（I2=90%，P<0.000 01），隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的PI低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]（圖3）。

2.3.2子宮內膜血流 ?共3項研究[11-13]（n=206）報道了子宮內膜血流VI、FI、VFI，以VI為研究結果的各研究間存在一定的異質性（I2=94%，P<0.000 01），隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的VI高于對照組，差異有統計學意義[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]（圖4）。以FI、VFI為研究結果的各研究間異質性較小（I2=0%，P=0.51;I2=0%，P=0.60），固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的FI、VFI均分別高于對照組，差異有統計學意義[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]（圖5～6）。

2.3.3 A型子宮內膜 ?共4項研究[7，9-11]（n=327）報道了A型子宮內膜，各研究間存在一定的異質性（I2=63%，P=0.04），隨機效應模型Meta分析結果顯示，試驗組的A型子宮內膜比例高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]（圖7）。

2.4發表偏移評估

對上述指標所納入文獻分別進行敏感分析，每剔除一篇后對剩余文獻再次進行Meta分析，每次分析的OR/WMD、95%CI和P值結果都與剔除前的結果相差不大，故本Meta分析結果受單篇RCT的影響較小，相對可靠。子宮動脈血流RI文獻漏斗圖的對稱性欠佳（圖8），提示結果具有一定的不穩定性，可能與樣本量小有關。

3討論

目前有關宮腔粘連的病因機制主要是纖維細胞增生活躍學說和神經反射學說，目前TCRA后各種輔助治療都有一定的局限性。雌激素用于TCRA后促進子宮內膜生長與再生，有利于創面修復已成為共識，但雌激素用量及時限尚無統一標準[14-17]。大劑量雌激素可誘導子宮內膜纖維化和血栓的形成[18]，同時抑制卵巢的排卵功能[19]。阿司匹林可以抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性。宮腔粘連術后小劑量阿司匹林聯合雌激素治療，一定程度上可以減少雌激素對血流的影響，減少患者術后再粘連及血栓形成的風險[5]。

子宮動脈的終末動脈支為子宮螺旋動脈，主要營養子宮內膜。通過彩色多普勒超聲可以觀察子宮動脈及子宮內膜的血流情況，并可測量子宮動脈PI、RI及子宮內膜VI、FI、VFI，反映子宮動脈及子宮內膜的血流灌注情況[20]。隨著子宮動脈PI、RI值的降低，血管阻力減小，子宮局部血流灌注增加;隨著子宮內膜VI、FI、VFI增加，子宮內膜血流灌注增加，子宮內膜修復過程中有良好的血液供應，從而促進損傷子宮內膜生長修復，A型子宮內膜妊娠著床率明顯增加。反之，子宮內膜血液供應差，影響子宮內膜修復，術后預后差。

本研究Meta分析結果顯示，試驗組術后子宮動脈RI、PI降低，子宮內膜VI、FI、VFI增加，A型子宮內膜比例增加（P<0.05），提示小劑量阿司匹林聯合雌激素應用于TCRA后可以改善子宮動脈血流灌注，促進子宮內膜的生長修復。但是由于本系統評價納入符合標準的文獻較少，且為單中心、小樣本量研究，研究隨訪時間相對較短，對生殖系統的遠期預后影響不明確。

綜上所述，TCRA后輔助應用小劑量阿司匹林可以改善子宮動脈血流，增加子宮內膜血流灌注，促進子宮內膜的修復。但以上結論尚需更多設計嚴謹、大樣本、多中心隨機對照研究加以驗證。對遠期生殖系統預后的影響值得進一步研究。

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（收稿日期：2020-03-19）