預防治療顯著降低侵襲性真菌病發生率

潘鋒

由中國醫療保健國際交流促進會（中國醫促會）、中國醫促會血液學分會主辦，國際血液系統疾病臨床醫學研究中心/北京大學血液病研究所承辦的“中國醫促會血液學分會學術年會暨第一屆華夏血液及移植論壇”，2020年9月4～5日在深圳舉行。中國工程院院士、中國醫促會會長韓德民教授在開幕式致辭中表示，年會為國際國內血液學同道學術交流搭建了平臺，希望分會在血液學疾病防治、成熟技術下基層、探索血液學防治新技術和學術研究等方面不斷取得新的進步。

中華醫學會血液學分會主任委員、蘇州大學附屬第一醫院血液科主任吳德沛教授，在9月5日舉行的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂版）》（簡稱“新版診療原則”）發布會上接受了筆者采訪。吳德沛教授介紹，新版診療原則反映了近年來國內外最新侵襲性真菌病（IFD）的臨床診療研究進展，更加注重實用性和引領性，新增了體外藥敏試驗、治療性藥物濃度監測相關內容，并對PCR等一些新的IFD檢測方法做了推薦，新版診療原則的發布將有助于更好地規范IFD診療行為。吳德沛教授指出，在血液腫瘤治療領域尤其是造血干細胞移植領域，預防性藥物治療顯著降低了IFD的發生率，提高了患者生存率。

新版診療原則更新亮點

吳德沛教授首先介紹了新版診療原則的修訂背景和意義。中國侵襲性真菌感染工作組于2005年首次制定了血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準及治療原則，并先后經歷多次修訂。近年來，血液腫瘤領域出現的一些新治療手段和方法導致IFD發生風險增高，使IFD高危人群、流行病學、診治策略等發生了變化，同時IFD的診斷方法也積累了更多的臨床研究數據。中國侵襲性真菌感染工作組經過反復討論，基于近年來國內外IFD研究新的證據，參照歐洲癌癥研究和治療組織—感染性疾病協作組（EORTC-IDG）和美國真菌病研究組（MSG）標準、歐洲白血病白血病抗感染委員會（ECIL）指南等對我國原有IFD的診斷標準與治療原則進行了修訂。新版診療原則結合中國國情納入了中國的循證醫學證據和經驗，如預防性治療和經驗性治療等，提出了適合中國人群的IFD診療標準。

吳德沛教授介紹說，修訂診療原則的目的首先是有利于規范IFD診療行為，有利于全國不同地區不同級別的醫院盡快接近或達到同質化水平。二是新版診療原則對IFD疾病的含義、診療方法、檢測方法等再次做了明確或新的推薦，有利于在全國范圍開展研究工作和國際交流。新版診療原則對IFD流行病學部分進行了修訂，治療方面則仍按預防治療、經驗治療、診斷驅動治療及目標治療的策略進行修訂，診斷體系上保留了確診、臨床診斷、擬診及未確定的診斷分層，新增了體外藥敏試驗、治療性藥物濃度監測相關內容。

吳德沛教授說，隨著科技的進步和研究方法的改進，每個醫學學科領域都會不斷出現新成果新進展，因此指南、共識、診療原則也需要與時俱進，緊跟時代步伐及時更新。最新發布的第六版診療原則是第五版的延續，納入了多個近年來國內外最新的IFD臨床研究證據，主要“亮點”是從以下幾個方面較好地反映了IFD的診療進展和成果。一是近年來不斷有新的分子靶向藥物問世并開始應用于血液腫瘤治療，但腫瘤分子靶向治療后由于患者免疫功能發生了變化導致感染真菌風險增加，IFD發生率增高。新版診療原則在有關IFD危險因素中重新定義了IFD高危人群，將接受腫瘤分子靶向治療的患者納入了高危人群。

第二是近年來IFD診斷進展較快，從低分辨CT發展到高分辨CT，提高了影像學診斷的準確性，PCR、二代測序技術等的應用為臨床提供更多的檢測手段和診斷參考，這些新技術在新版診療原則中都給予了推薦。

第三是為使對真菌的治療更加有針對性，新版診療原則建議進行體外藥敏試驗，以更好地指導臨床應用藥物。中國醫院侵襲性真菌病監測網（CHIF-NET）2015～2017年的藥敏監測數據顯示，白念珠菌和近平滑念珠菌對唑類敏感性總體保持敏感，但熱帶念珠菌對氟康唑和伏立康唑的敏感性下降，光滑念珠菌對伏立康唑的敏感性有所下降，耐藥比例可高達50%。同時，CHIF-NET也監測到棘白菌素耐藥的光滑念珠菌和熱帶念珠菌菌株，唑類耐藥的曲霉菌總體較為少見。

第四是由于不同藥物之間存在相互作用，不同患者個體之間存在藥物代謝和免疫學等方面的差異，新版診療原則中新增了治療性藥物濃度監測的推薦，建議通過藥物濃度監測來評估用藥是否真正達到了有效治療濃度。

IFD是血液腫瘤重要死亡原因

吳德沛教授介紹說，真菌是廣泛存在于自然界的一種生物，大部分時間真菌與人“和平共處”，只有在機體免疫功能低下時，部分真菌才會侵襲人體并導致器官損害和疾病。IFD是指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病，IFD增加了患者的疾病負擔和經濟負擔。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見的致病菌，真菌血癥以念珠菌多見，肺部IFD以絲狀真菌為主，其中曲霉菌是主要致病菌。CHIF-NET的2015～2017年監測數據顯示，在從全國77家醫院念珠菌血癥患者中分離鑒定出的4010株念珠菌中，最常見的病原菌依次為白念珠菌，占32.9%，近平滑念珠菌，占27.1%，熱帶念珠菌，占18.7%，光滑念珠菌，占12.0%，但在內科住院病房分離的菌株中最常見的是熱帶念珠菌，占37.3%。近年來隨著唑類藥物預防的廣泛應用，非曲霉菌屬絲狀真菌的比例呈現升高趨勢。

吳德沛教授介紹，國內前瞻性多中心流行病學研究（CAESAR研究）顯示，在中國接受一般化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓細胞白血病（AML）的IFD發生率最高。接受造血干細胞移植的患者中確診和臨床診斷IFD的發生率7.7%，擬診IFD為19%，在移植6個月后異體造血干細胞移植確診和臨床診斷IFD累計發生率顯著增高。

吳德沛教授強調，IFD是血液系統惡性腫瘤重要死亡原因之一，造血干細胞移植后患者因各種并發癥而死亡的總病死率約為15%，而IFD相關病死率可高達30%～50%。國內多中心研究數據顯示，血液惡性疾病接受化療患者總病死率僅為1.5%，確診和臨床診斷的IFD患者病死率為11.7%。造血干細胞移植后死亡病例中18.6%為IFD相關，造血干細胞移植合并確診IFD、臨床診斷IFD和擬診IFD病死率分別為31.3%、21.7%和22.9%。IFD對異體造血干細胞移植患者生存具有顯著影響，IFD相關病死率為16.2%，顯著高于自體造血干細胞移植。

吳德沛教授介紹說，IFD的主要危險因素包括：一是血液惡性腫瘤患者需要接受放化療或造血干細胞移植，整個治療過程中極大地抑制了患者的免疫功能，從而導致IFD感染風險增加。患者由于免疫功能較差，一旦發生IFD后如不給予及時有效治療將產生嚴重后果。二是接受造血干細胞移植的患者長期處于免疫低下狀態，在治療原發疾病的同時其機體免疫功能需要相當長的一段時間才能恢復。三是一些抗病毒藥物導致骨髓抑制，以及重度粒細胞缺乏、超過10天的長時間粒細胞缺乏、應用免疫抑制劑或移植后出現移植物抗宿主病（GVHD）等。四是是患者有糖尿病等合并癥，以及未在全環境保護條件下接受化療或造血干細胞移植。

吳德沛教授特別介紹說，近年來腫瘤分子靶向治療藥物的應用也導致IFD風險增高。腫瘤分子靶向治療雖然改善了血液惡性腫瘤患者的預后，但由于會影響到患者的免疫功能而導致真菌感染風險增加和IFD。國外一項研究顯示，在接受布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑治療的復發/難治慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中，IFD發生率可達7.1%，其中81.8%為曲霉菌，多數發生在BTK抑制劑使用的前3個月之內。此外，發生IFD的患者中40%有中樞神經系統累及，因此腫瘤分子靶向治療是一把“雙刃劍”，其所致的IFD高風險給臨床工作帶來了巨大的挑戰。

預防治療降低IFD發生率

吳德沛教授介紹說，新版診療原則將IFD診斷仍分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別，每個級別都有具體的診斷標準。確診IFD分為深部組織真菌感染和真菌血癥，臨床診斷、擬診和未確定需綜合宿主因素、臨床標準和微生物學標準判定。目前IFD診斷最大的難點是發現病原菌，影像學和微生物學檢查在IFD臨床診斷中具有重要意義。影像學檢查是目前IFD診斷的重要手段，有助于判斷感染部位、病灶數量和大小、局部浸潤、感染類型，指導CT引導穿刺活檢以及相應部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗，是IFD臨床診斷重要參照標準之一。肺部是IFD常見的損害器官，但當影像學表現不典型時僅憑影像學診斷IFD仍存在一定困難。

真菌抗原檢測是IFD診斷的重要微生物學檢查，其中半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）和（1，3）-β-D-葡聚糖試驗（G試驗）在新版診療原則中都被推薦做為IFD早期診斷的重要篩選指標，多聚酶鏈反應（PCR）檢測真菌核酸，可以幫助在確診患者的無菌組織中進一步確定病原，但GM試驗、G試驗、PCR試驗也都各有其不足，需要結合臨床、影像學檢查綜合判斷。盡管PCR檢測血液及BALF中核酸在IFD的診斷中具有較好的敏感度和特異度，但由于缺乏標準化的試劑盒，目前僅推薦作為輔助IFD診斷的微生物學證據。二代測序技術（NGS）對于明確診斷有困難的疑難病例，有助于排除IFD診斷。

吳德沛教授說，新版診療原則建議IFD治療仍遵循預防治療、經驗治療、診斷驅動治療及目標治療的四級治療策略，預防治療包括初級預防和再次預防。在血液惡性腫瘤治療領域尤其是造血干細胞移植領域，預防性藥物治療顯著降低了患者IFD的發生率，提高了患者生存率。

吳德沛教授介紹，初級預防是指具有IFD高危因素的患者，出現感染癥狀前預先應用抗真菌藥物預防IFD發生。研究提示IFD發生率大于5%的人群通過抗真菌預防治療獲益，IFD發生率大于10%的高危人群獲益顯著。國內多中心研究提示，惡性血液病接受化療患者依據IFD獨立危險因素將患者分為三組，高危組IFD發生率為17.5%，中危組IFD發生率為6.4%，低危組IFD發生率為1.2%，高危組和中危組患者抗真菌預防治療獲益。造血干細胞移植患者接受預防治療能顯著降低IFD發生和系統性抗真菌藥物使用。再次預防是指對既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達到完全或部分緩解后再次接受化療或造血干細胞移植時，給予抗真菌藥物以預防再次發生IFD。

吳德沛教授介紹，經驗治療以持續粒細胞缺乏伴發熱且廣譜抗菌藥物治療4～7 d無效，作為啟動治療的主要標準，推薦適用于IFD高危患者，血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見，因此經驗性抗菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。診斷驅動治療是指患者在無臨床感染癥狀或出現廣譜抗菌藥物治療無效，或尚未達到確診或臨床診斷IFD等情況時給予抗真菌治療。與經驗治療比較，診斷驅動治療更適合于IFD低危患者。IFD目標治療是指患者達到臨床診斷或確診標準進行抗真菌治療，由于感染病原菌較為明確，可依據真菌種類、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。

吳德沛教授說，新版診療原則通過給所有的血液病患者“畫像”，將患者分為真菌感染高危、中危、低危人群，然后根據危險度分層來決策診斷和治療方案，從而實現精準治療。對高危患者進行預防性治療可以減少IFD發生和相關死亡，而低危患者由于IFD發生率很低就不一定需要十分積極地采取預防治療措施，以避免出現藥物毒副作用和耐藥等問題。

吳德沛教授介紹，新版診療原則新了增體外藥敏試驗、治療性藥物濃度監測相關內容。通常實驗室進行真菌藥敏試驗的目的是為檢測獲得性耐藥，避免或減少臨床治療失敗。新版診療原則建議實驗室并非要對所有分離株進行常規藥敏試驗，只有來自嚴重感染部位的分離株，需要長期抗真菌治療的分離株，或抗真菌治療過程中需要藥敏試驗的分離株才需要進行真菌藥敏試驗。此外如果真菌耐藥與治療失敗相關，則實驗室應及時完成真菌藥敏試驗。

吳德沛教授認為，IFD診療是一個從預防到治療的全鏈條過程，預防比治療更重要，因為一旦確診IFD后再進行治療的費用是巨大的且患者要承受更多的疾病痛苦。目前，臨床所見真正能夠達到確診IFD標準的患者比例并不高，對這類患者的治療目標是徹底治愈IFD，減少IFD相關死亡。但對于大部分沒有達到確診IFD的患者則要關口前移，通過預防治療、經驗性治療、診斷驅動治療積極預防疾病進展。

吳德沛教授說，除IFD外巨細胞病毒（CMV）相關并發癥也是異基因造血干細胞移植患者常見的問題，也是造成患者死亡的主要原因之一。CMV不僅可造成實體器官的病變和損害，而且還會對患者造血功能和生長發育等造成間接損害，因此CMV是造血干細胞移植過程中需要特別關注和認真處理的一個臨床問題，這其中藥物預防巨細胞病毒的活化非常關鍵。目前我國學者已在CMV診療方面已積累了較為豐富的經驗，臨床工作中遵循國際通用的診斷和治療策略，在常規開展病毒血癥監測的基礎上一旦發現CMV及時啟動搶先治療，總體上取得了比較好的效果。吳德沛教授表示，未來中國侵襲性真菌感染工作組將來還會根據國內外IFD研究進展和臨床實踐成果，繼續對《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》進行更新和修訂。

專家簡介

吳德沛，主任醫師、教授、博士生導師，現任蘇州大學附屬第一醫院血液科主任、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心常務副主任、江蘇省血液研究所副所長、蘇州大學造血干細胞移植研究所所長。第十三屆全國政協委員、全國優秀科技工作者、中華醫學會血液學分會主任委員、中國醫師協會血液科醫師分會副會長、中國造血干細胞捐獻者資料庫專家委員會副主任委員、中華醫學會內科學分會常務委員。以第一完成人身份獲國家科技進步獎二等獎2項，獲第十八屆吳楊醫藥獎等獎勵。