抗真菌藥物不良反應文獻分析

唐炯，劉穎*

(四川省第二中醫醫院，成都 610031)

隨著現代醫學的發展與醫療水平的提高，近年來，由于免疫抑制劑、廣譜抗生素、糖皮質激素等藥物的廣泛使用，腫瘤化放療、實體器官移植等技術的廣泛開展，真菌感染的患者大大增加[1]。自1955年第一個抗真菌藥兩性霉素問世以來[2]，各類抗真菌藥物成為治療真菌感染的重要“武器”。但隨著抗真藥物在臨床的廣泛應用，其藥品不良反應(Adverse Drug Reactions，ADR)也逐漸增多，本文對2000年—2019年有關抗真菌藥物的不良反應文獻報道進行回顧性綜述分析，旨在為臨床合理應用抗真菌藥物提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

依據《新編藥物學》主要指治療系統性真菌感染的4大類即多烯類、三唑類、棘白菌素類、嘧啶類常用抗真菌藥物的藥品名稱(包括藥品通用名和常見名稱)如“兩性霉素”及“二性霉素”為主題詞，“不良反應”、“不良事件”、“副作用”、“副反應”、“安全性”為副主題詞檢索2000年—2019年內《中國期刊全文數據庫》、《萬方數字化期刊全文庫》、《中文科技期刊全文數據庫(VIP維普)》中的相關文獻。下載原文，按照預先設定的標準和內容進行記錄。

1.2 資料入選標準

詳盡記錄單個或數個病例使用抗真菌藥物后發生ADR的病例報道或醫療機構一段時間內使用抗真菌藥物的患者發生ADR的分析報告。篩除重復發表文獻(僅保留發表日期排在前面的文獻)。

1.3 資料收集及納入

按“1.1”項檢索方法得到有關文獻3702篇，符合“1.2”項入選標準并考慮排除標準后的文獻有235篇 。

1.4 統計分析方法

根據文獻提供資料，分類整理抗真菌藥物發生ADR的例數，應用Excel對數據進行匯總篩選，對ADR情況進行歸類并分析其發生情況。

2 結果

2.1 年齡與性別

共計報道藥物不良反應565例，所報道的ADR病例中，年齡最小患者為20d，年齡最大患者為96歲，平均年齡為48.6歲，年齡分布見表1。565例ADR患者中，其中男性患者超過一半，為304例，性別分布見表2。

2.2 不良反應發生時間

抗真菌藥所致的ADR，發生時間各不相同。報道的病例中使用抗真菌藥物后發生ADR時間最短的不到1min(過敏性休克)，而報道發生ADR時間最長的為超過兩個月(月經紊亂、皮膚色素沉著等)，文獻中給出具體不良反應發生時間的病例中，不良反應發生在用藥的1～3d比例最大。抗真菌藥物所致ADR發生時間見表3。

表1 ADR患者的年齡分布

2.3 抗真菌藥物致ADR的發生率、發生類型及構成比

報告使用抗真菌藥物出現藥物不良反應565例，其中三唑類抗真菌藥ADR個案報告最多，為407例；其次多烯類為108例；棘白菌素類為14例。各類抗真菌藥ADR例數見表4。抗真菌菌藥物不良反應以肝膽胰系統、過敏反應、神經系統不良反應多見，分別為130例(占23.01%)、83例(占14.69%)、82例(占14.51%)。報告ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現見表5。

3 結論與討論

從年齡分布上看，抗真菌藥導致的ADR在20歲～49歲的青中年年齡段例數較多，推測其原因可能為青中年的生理機能、免疫應答等是人體一生中最強階段，因而是某些藥物不良反應的“易感人群”。這也提醒我們醫務人員，在老年患者中使用全身性抗真菌藥時需密切監護患者用藥的安全性的同時也需警惕抗真菌藥在青中年患者上使用時發生不良反應的可能。而從性別分布上看，男性患者比例多于女性，可能因為免疫功能低下如HIV感染患者[3]、慢阻肺患者[4]男性比例多于女性，故男性患者真菌感染的比例大于女性，造成使用抗真菌藥物的男性患者比例多于女性，進而反映出男性患者出現ADR的比例大于女性。此外，男性患者比例多于女性可能是因為男性吸煙的比例往往大于女性，而長期吸煙可能影響肝臟中的藥物代謝酶的數量、活性，導致抗真菌藥物在機體內的暴露量發生變化[5]，最終導致發生不良反應的男性比例大。

表2 ADR患者的性別分布

表3 抗真菌藥所致藥物不良反應發生時間

表4 ADR累及系統/部位、構成比及臨床表現

表5 各類抗菌藥物致 ADR 例數

抗真菌藥物引起各類ADR的時間有所差異，一般情況下過敏性休克、皮疹、瘙癢等癥狀能夠在應用的早期出現，但由于抗真菌藥如伏立康唑在人體內通過肝酶系統代謝具有飽和性，呈非線性藥代動力學特征，且因為相關藥物代謝酶有基因多態性導致的快慢代謝之分[6]，導致個體差異較大。此外，抗真菌藥在體內往往還受年齡、生理病理狀態、營養狀態、合并用藥等因素的影響，故發生ADR的時間較難預測。建議有條件的醫院可對部分高危患者進行治療藥物血藥濃度監測，甚至基因檢測，以個體化的調整抗真菌藥物的給藥劑量，而并非僅僅通過體重來制定給藥劑量。

本研究中，各類抗真菌藥的ADR報道的例數中以三唑類最多，尤其以伏立康唑最多見，分析其原因為所納入的文獻為2000年以后的文獻，而兩性霉素、特比萘芬、氟胞嘧啶包括伊曲康唑等在2000年以前使用較多；而像卡泊芬凈等棘白菌素類抗菌真菌藥由于上市時間比較晚，加之藥物可及性等因素，其使用目前并不是十分廣泛，故其ADR報道的例數也較少。

抗真菌藥引起的ADR類型較多的是肝損傷/肝功能異常、神經系統癥狀、過敏反應。有文獻報道，抗菌藥物導致的肝功能異常的發生率在藥物性肝損傷中約占1/10左右，而其中抗真菌藥相關性肝損占到抗菌藥物的三成以上[7-8]。抗真菌藥引起的肝損傷/肝功能異常的機制尚不明確，目前認為可能是由于藥物劑量偏大時，或者在體內代謝異常時，活性基團和自由基等大量消耗肝臟內的谷胱甘肽的物質，導致氧化應激、鈣-ATP的自穩性遭到破壞，從而引起肝功能異常甚至損傷[9]。而像伏立康唑、氟康唑等藥物既是CYP450的底物又是其抑制劑，容易導致藥物在體內劑量波動及出現與其他藥物的相互作用，引起肝功能異常。抗真菌藥物引起的肝損傷的危險因素有：年齡，老年藥物清除速率減慢；營養狀況，低蛋白飲食可降低CYP450酶的活性；基礎疾病，有糖尿病、病毒性肝炎等[9]。抗真菌治療一般療程較長，故需定期監測肝功能指標，如有相關危險因素，更應引起醫務人員的重視。

抗真菌藥物引起的神經/精神癥狀如幻視、幻聽、精神亢奮等癥狀的機制可能與藥物穿透血腦屏障的濃度相關，從而影響神經系統興奮性神經遞質和/或抑制性神經遞質的釋放[10]，其具體機制還需進一步深入研究。故在制定給藥方案時，應避免給藥劑量過大。

過敏反應也是抗真菌藥報道最多的ADR之一，由于免疫系統的參與而導致的藥物過敏反應約占藥物不良反應發生率的1/6[11]。藥物誘發過敏反應的機制十分復雜，包括一些列細胞因子、淋巴細胞、補體等引起的炎癥瀑布。過敏反應不僅僅累及皮膚，也可累及肝臟、心臟、腎臟、造血系統等各種器官和組織，故在使用抗真菌藥物前應詳細詢問患者及其家族的過敏史，并對用藥的全過程進行監護。抗真菌藥物引起的其它ADR類型如低血糖、低鉀血癥、陣發性室性心動過速等雖不及肝損傷、過敏反應多見，但可能引起患者死亡或器官功能不可逆損傷等嚴重后果，也需引起醫務工作者的重視。

本研究中的相關數據均來自國內醫院或ADR監測中心，從結果來看，同國外系統性抗真菌藥的ADR相關研究結果基本一致。一項由巴西東南部教學醫院進行的回顧性橫斷面研究[12]顯示，183例接受全身抗真菌治療(治療藥物主要包括兩性霉素、氟康唑、伏立康唑)的患者，其中53例患者出現抗真菌藥引起的ADR，出現ADR的患者平均年齡為43歲，ADR出現頻率較高的分別為過敏反應(45%)和肝功能異常(30%)。法國的Girois等研究者對治療侵襲性真菌感染的抗真菌藥物的不良反應進行了系統評價和meta分析[13]，共納入54項研究及近1萬研究者，研究結果中的不良反應類型也同國內相關文獻報道基本一致。

鑒于現有傳統的抗真菌藥物的安全性問題及不斷增加的耐藥性，臨床迫切需要新的高效低毒的抗真菌藥物滿足治療需求。三唑類抗真菌藥物目前是使用最為廣泛的一類抗真菌藥，近年來泊沙康唑和艾沙康唑先后通過FDA批準上市，而正處于研究階段的雷夫康唑(Ravuconazole)、阿巴康唑(Albaconazole)及 VT-1161階段，這些新的三唑類抗真菌藥可能的優勢有：（1）改進藥動學特性使血藥濃度更具穩定性和可預測性；（2）通過藥物的修飾與改造減少對人類 CYP450的影響從而減少藥物間相互作用；（3）拓寬抗真菌譜[14]，從而成為治療真菌感染的理想選擇。除了正處于研究階段的幾種三唑類藥物外，目前，一種長效棘白菌素類抗真菌藥，CD101 也正處于研究中，在眾多實驗中，CD101 表現出對其他棘白菌素敏感或耐藥的菌株均具有良好抗菌活性[14-15]。傳統的抗真菌藥物在真菌感染治療中占有重要地位，但限于開發全新抗真菌藥物耗時周期長、研發經費高，迫切需要新思路、新途徑來探尋安全有效的治療真菌的方法。而免疫療法(包括真菌疫苗、抗體療法、細胞免疫治療)和光動力療法可能成為抗真菌治療新的答案[16,17]。

4 結語

抗真菌藥物所致藥物不良反應，涉及全身多器官、多系統，可能給患者帶來嚴重后果，如器官機體功能的障礙，嚴重時可能危及生命。且由于抗真菌藥使用療程往往較長，因此，抗真菌藥物的合理應用與監護十分重要，醫生應嚴格掌握抗真菌藥物的使用指征，藥師需對患者制定嚴格藥物監護計劃，做好抗真菌藥物不良反應的預見、預防，早發現、早處理，保證患者用藥安全。