新型鐵載體抗生素頭孢地爾的研究

馬興換，劉楠楠

(1 微山縣第三人民醫(yī)院，山東微山 277600；2 中日友好醫(yī)院，北京 100029 )

近年來，抗生素耐藥性問題日益突出，是一個(gè)亟需解決的健康負(fù)擔(dān)。僅在美國和歐洲，每年就有5.6萬人死于抗生素耐藥感染[1-2]。據(jù)抗菌藥物耐藥性回顧估計(jì)，若不采取干預(yù)手段，到2050年，每年將有1000萬人死于抗生素耐藥感染，全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將100萬億美元。其中，銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和腸桿菌等多重耐藥的革蘭陰性菌的威脅在全球范圍內(nèi)不斷擴(kuò)大[3-4]，然而對于耐藥革蘭陰性菌引起的感染，目前的治療方案具有極大的局限性。因此，迫切需要針對多重耐藥革蘭氏陰性菌的新型高效藥物[5-6]。

2019年11月14日，日本藥企鹽野義(Shionogi)研究開發(fā)的注射粉針劑Fetroja?，獲美國FDA批準(zhǔn)，其藥效成分為頭孢地爾(結(jié)構(gòu)見圖 1)。頭孢地爾屬于頭孢菌素類抗生素，適用于18歲及以上有限或沒有替代治療選擇的患者治療由易感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTI)及腎盂腎炎[7-10]。頭孢地爾的成功上市為解決抗生素耐藥性的問題提供了一種有效的方案。本文主要對頭孢地爾的作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)、臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行概述。

1 頭孢地爾作用機(jī)制

革蘭陰性菌具有特殊的雙層膜結(jié)構(gòu)，使許多已上市的頭孢菌素類抗生素?zé)o法到達(dá)其作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)，而不能發(fā)揮抑菌活性[11,12]。頭孢地爾的獲批，填補(bǔ)了過去50多年沒有一款能針對革蘭陰性菌新作用機(jī)制抗生素問世的空白。

圖1 頭孢地爾結(jié)構(gòu)式

頭孢地爾是一種頭孢菌素類抗生素，通過獨(dú)特的穿透革蘭陰性菌細(xì)胞膜的作用機(jī)制，而發(fā)揮抗菌活性，具體作用機(jī)制如圖2所示。首先，頭孢地爾作為鐵載體與細(xì)胞外游離的Fe3+結(jié)合，形成頭孢地爾-三價(jià)鐵離子結(jié)合體。然后，結(jié)合體部分的頭孢地爾借助細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由細(xì)胞膜外膜主動轉(zhuǎn)運(yùn)至周質(zhì)，另一部分頭孢地爾是通過孔蛋白通道的被動轉(zhuǎn)運(yùn)至周質(zhì)，使得頭孢地爾在周質(zhì)中富集。這種“特洛伊木馬”策略使得頭孢地爾在革蘭氏陰性菌的細(xì)胞周質(zhì)中達(dá)到更高的濃度，然后結(jié)合PBPs受體，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，從而發(fā)揮抑菌活性[11-13]。

2 頭孢地爾構(gòu)效關(guān)系

微生物來源的鐵載體是一種天然的鐵螯合分子，大部分細(xì)菌都可以產(chǎn)生、釋放，使鐵離子進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞以促進(jìn)細(xì)菌的生存和生長。天然鐵載體主要化學(xué)結(jié)構(gòu)包括鄰苯二酚、羥肟酸鹽和羧酸鹽，具有Fe3+高親和力，在鐵限制的環(huán)境下，能有效地獲得Fe3+形成鐵螯合物[13]。頭孢地爾是根據(jù)天然鐵載體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以頭孢菌素類抗生素基本母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為基本母核，進(jìn)行C-3、C-7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾制得的衍生物，構(gòu)效關(guān)系見圖 3[14]。

研究構(gòu)效關(guān)系表明[13-15]，頭孢地爾在7-ACA基本母核C-3位側(cè)鏈上引入吡咯烷鎓基團(tuán)，提高了抗菌活性及對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，在C-7位側(cè)鏈上引入羧基丙氧基亞氨基基團(tuán)，可改善跨外膜轉(zhuǎn)運(yùn)。頭孢地爾最重要的結(jié)構(gòu)修飾是在C-3側(cè)鏈末端引入一個(gè)具有鐵載體活性的氯鄰苯二酚基團(tuán)，但是，值得注意的是若氯鄰苯二酚中-OH甲基化形成甲氧基的形式，則失去螯合Fe3+的活性，進(jìn)而造成抗菌活性降低。頭孢地爾在7-ACA基本母核上進(jìn)行C-3、C-7側(cè)鏈上的結(jié)構(gòu)修飾，一方面增強(qiáng)了對β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的穩(wěn)定性，另一方面具有對靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和性，均有效地增強(qiáng)了抗耐藥性革蘭氏陰性菌的活性。

圖2 頭孢地爾作用機(jī)制

3 頭孢地爾的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)

研究表明[16-19]，頭孢地爾在體內(nèi)外對大多數(shù)革蘭陰性菌及對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌均有很強(qiáng)的抑制作用。

圖3 頭孢地爾構(gòu)效關(guān)系

頭孢地爾的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)分析，藥代動力學(xué)呈線性，主要通過腎臟排泄，t1/2為2～3 h，蛋白質(zhì)結(jié)合率為58%[20-22]。頭孢地爾為時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD主要參數(shù)為?%T＞MIC，大多數(shù)患者給藥間隔8 h、注射給藥量大于2 g/3 h，頭孢地爾的PK/PD靶值?%T＞MIC為75%優(yōu)于其他頭孢菌素類抗菌藥物的60%～70%，達(dá)到最佳細(xì)胞學(xué)療效。對于肌酐清除率＞120 mL/min的腎功能亢進(jìn)患者(ARC)，通過增加給藥次數(shù)至2 g/6 h即可達(dá)到治療目的。頭孢地爾單劑量、多劑量給藥在健康及腎損害患者中均表現(xiàn)出良好的耐受性，根據(jù)?%T＞MIC的PTA，選擇給藥間隔為8 h、注射給藥2 g持續(xù)3 h以上的給藥量作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[20-22]。值得注意的是，在治療復(fù)雜性尿路感染APEKES-cUTI研究中發(fā)現(xiàn)即使感染沒有嚴(yán)重腎疾病的患者也可能有ARC，使用建議的劑量方案頭孢地爾在血漿中的暴露量MIC≤4 μg/mL即可以對革蘭氏陰性菌發(fā)揮殺菌活性[20,23-24]。

綜合頭孢地爾PK/PD的特點(diǎn)分析，頭孢地爾對革蘭陰性菌及對碳青霉烯類耐藥菌均有很強(qiáng)的抑制作用且耐受性良好，為大多數(shù)及腎功能不全的患者在臨床治療中提供給藥方案[20,23,24]。

4 頭孢地爾的臨床療效及不良反應(yīng)

頭孢地爾在臨床上用于18歲及以上有限或沒有替代治療選擇的患者治療復(fù)雜性尿路感染(cUTI)及腎盂腎炎[7-10]。隨機(jī)、多國、雙盲治療復(fù)雜性尿路感染APEK-cUTI的研究結(jié)果表明，頭孢地爾治療組的復(fù)合響應(yīng)率為72.6%、革蘭陰性菌根除率為73%、臨床治愈率為89.7%，亞胺培南/西司他丁聯(lián)合用藥對照組復(fù)合響應(yīng)率為54.6%、革蘭陰性菌根除率為56.3%、臨床治愈率為87.4%，達(dá)到了臨床治愈和病原菌根除的主要終點(diǎn)。不良反應(yīng)方面[23-25]，碳青霉烯類革蘭陰性菌感染導(dǎo)致的院內(nèi)肺炎、血液感染或敗血癥患者，在多國、隨機(jī)、周期28d的開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，頭孢地爾治療組全因死亡率24.8%高于BAT最佳治療組的18.4%。頭孢地爾與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥類似引起過敏反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%。另外，頭孢地爾和幾乎所有系統(tǒng)性抗菌藥均會改變正常的結(jié)腸菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長，引起相關(guān)性腹瀉。此外，頭孢地爾與誘發(fā)癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也有關(guān)性，因此對于具有癲癇病史的患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整頭孢地爾的給藥劑量。

5 小結(jié)

頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素類抗菌藥物，臨床上用于治療復(fù)雜性尿路感染及腎盂腎炎。頭孢地爾以獨(dú)特新穎的“特洛伊木馬”策略作用機(jī)制，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌及對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽硫桿菌均有很強(qiáng)的抑制作用，為解決革蘭陰性菌的耐藥性問題提供了一種有效的治療方案。