重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX方案治療胃癌療效的Meta分析

蘇梅月，許先玲，陳 瑞

河南省人民醫院，鄭州 450000

胃癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥的第三大死亡原因，據美國《臨床醫師癌癥雜志》統計數據顯示，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬，死亡人數約為78.3 萬人［1］。就我國而言，2015 年胃癌新發病例約67.9萬例，死亡病例為49.8萬例［2］，發病率在惡性腫瘤中居第3位［3］。胃癌具有發病率高、早期診斷率低、死亡率高、5年生存率低等特點［4］，目前對于胃癌的治療仍以手術治療為主，且術后常輔以化療以防止復發和（或）發生遠處轉移［5］。FOLFOX方案由奧沙利鉑（L-OHP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）與亞葉酸鈣（LV）三種藥物組成，是國際公認的胃癌一線化療方案之一［4］和我國《胃癌診療規范（2018 年版）》推薦的胃癌常規化療方案。恩度是一種國產新型人工合成的抗腫瘤血管生成藥物［6］，通過抑制腫瘤新生血管的形成，最終達到抑制腫瘤生長和轉移的作用［7］。已有研究表明，恩度可顯著增強胃癌治療效果、提高患者生活質量，同時具有可耐受的不良反應［8-10］。本研究通過Meta 分析明確恩度聯合FOLFOX 方案對于胃癌患者的治療效果，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Elsevier、中國知網、萬方、維普中文科技期刊等中英文數據庫，檢索時限均從建庫至2019 年6 月5 日。英文檢索詞：recombinant human endostatin，Endostar，FOLFOX regimen ,Gastric can?cer，Stomach cancer; 中文檢索詞：重組人血管內皮抑制素、恩度、FOLFOX 方案、胃癌。文獻檢索采用主題詞結合自由詞的方式，同時對納入文獻的引文進行追溯，以擴大檢索范圍。

1.2 納入與排除標準

文獻納入標準：（1）研究類型為臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：年齡≥18 歲，經病理學或細胞學確診為胃癌的患者，分期不限；（3）肝腎功能、心電圖無明顯異常，未合并嚴重感染；（4）治療組采用恩度+FOLFOX 化療方案，對照組采用FOLFOX 化療方案，恩度的劑量（7.5 mg/m2或15 mg/次）、給藥方式與療程相同。

文獻排除標準：（1）未設對照組的研究；（2）合并其它惡性腫瘤的研究；（3）動物實驗、重復發表、綜述類、描述性研究；（4）數據缺乏或不完整的研究。

1.3 療效判定指標與不良反應

近期療效判定指標：參照WHO 關于實體瘤療效評價標準，完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（par?tial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），以CR+PR為有效。

不良反應指標：惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷與口腔黏膜炎等。

1.4 資料提取

由2 名研究者獨立對數據庫進行檢索，然后按照納入、排除標準分別對文獻的標題和摘要進行篩選，對符合標準的文獻進一步閱讀全文，如遇分歧交由第三方研究者裁定。對最終納入的文獻進行數據提取，內容包括：作者、年份、治療組與對照組例數、療效判定指標、不良反應指標等。

1.5 文獻質量評價

由2 名研究人員根據Cochrane 系統評價手冊5.1.0［11］中的質量評價標準，對納入的隨機對照研究進行獨立質量評價。其內容包括：隨機方法、分配隱藏方案、實施者與參與者盲法、結果數據的完整性、選擇性報告及其他偏倚來源等。完全滿足上述標準、低度偏倚，質量為A 級；部分滿足上述標準、中度偏倚，質量為B 級；完全不滿足上述標準、高度偏倚，質量為C級。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件對資料進行Meta 分析。采用（2檢驗各研究間的異質性，若I2（50%，認為研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型，并對可能導致異質性的因素進行敏感性分析。結局指標采用相對危險度（relative risk，RR）與95% CI（confi?dence interval）表示。采用漏斗圖和Egger’s 檢驗探討所納入文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索到相關文獻204 篇，利用EndNote 剔重后得98 篇，閱讀題目與摘要初篩獲得文獻39 篇，進一步閱讀全文，排除研究類型、設計與結局指標不符的文獻。最終納入12篇文獻，見圖1。

2.2 納入研究基本特征及質量評價

納入的12項［12-23］RCT研究，共計793例患者，其中治療組410 例，對照組383 例。本研究所納入的文獻質量均為B級。納入研究的基本特征及質量評價，見表1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.3 總有效率Meta分析

對納入的12項研究進行異質性檢驗，結果顯示研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.57），故采用固定效應模型進行Meta 分析。恩度聯合FOLFOX 方案治療組有效率高于FOLFOX方案對照組，且存在顯著性差異［RR=1.56，95%CI（1.36，1.78），P＜0.001］，見圖2。

圖2 恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組治療胃癌總有效率的比較

2.4 近期療效Meta分析

2.4.1 完全緩解CR

納入的12項研究異質性檢驗結果顯示納入的研究間同質（I2=0%，P=0.96），采用固定效應模型進行Meta 分析。恩度聯合FOLFOX 方案治療組（21.95%）明顯優于FOLFOX方案對照組（12.79%），差異具有統計學意義，［RR=1.76，95%CI（1.31，2.38），P=0.0002］，見圖3。

圖3 恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組完全緩解率比較

2.4.2 部分緩解PR

12 項研究異質性檢驗結果顯示納入的研究間同質（I2=0%，P=0.80），采用固定效應模型進行Meta 分析。恩度聯合FOLFOX 方案治療組有效率（43.41%）高于FOLF?OX 方案對照組（29.50%），差異具有統計學意義，［RR=1.47，95%Ci（1.21，1.77），P<0.001］，見圖4。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

圖4 恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組部分緩解率比較

2.4.3 疾病進展PD

納入的12項研究異質性檢驗結果顯示納入的研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應模型進行Meta 分析。恩度聯合FOLFOX 方案治療組（11.71%）優于FOLFOX 方案對照組（28.98%），差異具有統計學意義，［RR=0.40，95%CI（0.29，0.54），P＜0.001］，見圖5。

2.5 不良反應Meta分析

圖5 恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組疾病進展率比較

分別對惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、肝腎功能損傷及口腔黏膜炎等不良反應結局指標進行Meta分析，結果見表2。恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組在產生惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、肝腎功能損傷及口腔黏膜炎等不良反應方面均無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

已有研究發現，腫瘤的產生、生長和轉移擴散依賴于腫瘤組織的血管生成［24］，而血管內皮抑制素是在基質蛋白質中分離而來的內源性抑制血管生成蛋白［25］，是一種有效的內源性血管生成抑制劑，其通過下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、阻斷新生血管生成［26］，對血管內皮細胞的遷移和增殖起抑制作用，并下調抗凋亡基因Bcl-2 和Bcl-xL 的表達，進而誘導腫瘤血管內皮細胞凋亡［27］，最終抑制腫瘤生長。研究［28-29］發現，血管內皮抑制素抗腫瘤血管生成作用明顯，且具有抑制單一靶點易發耐藥性的優勢。但天然血管內皮抑制素存在半衰期短的弊端，導致其臨床應用受限［30］。而重組人血管內皮抑制素（Endostar，恩度）結構由β片層與基環構成，并含有2 個α螺旋［31］，是國內科學家對血管內皮抑制素N 末端附加9 個氨基酸，構建了雙硫鍵而研發的新型抗腫瘤血管靶向藥物，其通過延長血管內皮抑制素的半衰期［27,32］，增加其臨床穩定性。相關研究［33］表明，恩度不僅能抑制腫瘤新生血管內皮細胞的遷移、誘導細胞凋亡，同時可調節蛋白水解酶活性。

表2 主要不良反應發生率Meta分析匯總表

圖6 恩度聯合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組總有效率漏斗圖

通過對12 篇文獻進行Meta 分析，結果顯示重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX 方案治療胃癌的總體有效率顯著提高，且恩度聯合FOLFOX 方案治療組不良反應發生率相比FOLFOX 方案對照組無統計學差異。表明胃癌患者采用重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX 方案治療可顯著提升臨床療效，同時治療所帶來的不良反應未明顯增加。這與相關研究具有一致性，如田小林等［34］采用恩度聯合FOLFOX4 方案治療30 例胃癌術后患者，通過隨訪發現，患者1年、2年生存率分別達93.3%與70%，且患者不良反應較輕，耐受性較好；范強等［20］通過對64 名晚期胃癌患者進行分組（觀察組：32名；對照組：32名），進行2個周期的治療，對照組患者給予FOLFOX 方案治療：靜脈滴注奧沙利鉑（L-OHP），130 mg/m2，D1；靜脈滴注亞葉酸鈣（LV），100 mg/m2，D1-5；靜脈滴注5-氟尿嘧啶（5-Fu），500 mg/m2，D1-5；觀察組在對照組的基礎上給予恩度15 mg/m2，第1～14 天連續給藥，以觀察恩度聯合FOLF?OX 方案治療晚期胃癌的療效，結果發現觀察組療效顯著優于對照組；陳映霞等［35］通過研究發現恩度聯合FOLF?OX4 方案治療晚期胃癌，具有顯著療效且未見化療毒性增加，安全性高；徐建忠等［31］對32 例晚期胃癌患者的治療發現，恩度聯合FOLFOX4 方案在31 例可評估療效的患者中，總有效率達到54.8%。因此恩度聯合FOLFOX 方案治療胃癌的總有效率提高，耐受性好。

本研究存在以下局限性，首先本研究最終僅納入中文文獻，可能存在文獻納入不足的情況；其次，納入的部分文獻隨機方法不明確，未對患者實施盲法，未考慮到患者的腫瘤分期、等因素的影響，因此在今后的研究中仍需進一步探討。

4 小結

重組人血管內皮抑制素（恩度）作為我國自主研發的抗腫瘤血管生成的藥物，能夠抑制T241成纖維細胞瘤、B16/F10 黑色素瘤以及EOMA 惡性血管內皮細胞瘤［27］，臨床研究顯示恩度聯合化療具有顯著的效果。本研究系統總結了RCT 中重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX 化療方案對于胃癌的治療效果。根據對12項研究數據的分析，發現重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX 方案能顯著提升胃癌的治療效果，但鑒于胃癌患者癌癥分期不同，今后仍需開展更多的相關研究，為胃癌患者的治療提供依據。