鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤患者的療效及安全性

鄭 爽 張志強 王曉舟 王梓瑛 馬 怡 劉 爽 韓彧佳 赫麗杰

（遼寧省人民醫院（中國醫科大學人民醫院）腫瘤一科，遼寧 沈陽 100016）

宮頸癌、子宮內膜癌及卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤。卵巢癌病死率居婦科腫瘤首位。近20年來，由于有效化療方案的應用，使卵巢惡性生殖細胞腫瘤的治療效果有了明顯提高，但卵巢惡性上皮性腫瘤卻一直未能改善，5年生存率很低，復發和耐藥是晚期患者預后不良的主要原因[1]。宮頸癌是婦科中最常見的惡性腫瘤，在我國其發病率居首位[2]。子宮內膜癌占生殖系統惡性腫瘤的20%～30%，近年來發病率逐年上升，并有年輕化趨勢[3]。晚期婦科腫瘤標準治療失敗后的后續治療是困擾世界的醫學難題，是導致婦女死亡的最直接原因。既往的研究[4]顯示貝伐單抗聯合化療在標準治療失敗后可延長婦科腫瘤如卵巢癌的患者的生存時間。但該藥物價格昂貴，從藥物經濟學考慮，很多患者不適合應用；此外，從操作便利性及患者依從性考量，口服藥物更方便。鹽酸安羅替尼是口服的多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，同時兼有抑制血管新生和腫瘤生長雙重抗腫瘤作用，目前獲批三線治療非小細胞肺癌[5]。目前鹽酸安羅替尼在婦科腫瘤領域研究非常少。相對于貝伐單抗，鹽酸安羅替尼的靶點更多，有可能在婦科腫瘤中有更高的療效。本研究擬評價鹽酸安羅替尼用于治療晚期婦科腫瘤患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年7月至2019年6月遼寧省人民醫院確診的經過標準放化療治療失敗的晚期婦科腫瘤患者。

1.2 納入、排除、完成試驗標準

1.2.1 納入標準 ①年齡在18歲以上；②經標準治療失敗的經病理/細胞學確診的晚期婦科腫瘤患者（包括卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌）；③美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）評分0～2分；④主要臟器功能正常，符合下列要求：a.血常規檢查：HB≥80 g/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L；b.生化檢查：膽紅素＜1.5倍正常值上限（ULN），ALT和AST均小于2.5 ULN（若有肝轉移，則ALT和AST＜5 ULN），血清Cr≤1 ULN，內生肌酐清除率≥50 mL/min；⑤預計生存期≥3個月。

1.2.2 排除標準 ①患有高血壓病，經降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓＞140 mm Hg/舒張壓＞90 mm Hg），患有≥Ⅱ級的冠心病、心律失常及心功能不全；②具有影響口服藥物吸收的多種因素；③具有胃腸道出血高風險的患者不可入組；④凝血功能異常，具有出血傾向者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2.3 完成試驗標準 ①死亡；②疾病進展（PD）；③3/4級不良事件經劑量調整后仍不能按照試驗方案完成治療；④停藥間隔時間＞4周；⑤發生不可預期的、不能接受的藥物不良反應。截止2019年6月，共成功入組晚期婦科腫瘤22例。其中，卵巢癌14例，宮頸癌4例，子宮內膜癌4例。

1.3 方法 本研究為單臂的探索性研究，所有入組患者口服鹽酸安羅替尼每日12 mg，連用2周停1周，治療直至PD、死亡或不可耐受的毒性。

1.4 觀察指標 主要療效指標：無進展生存期（PFS）；次要療效指標：疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）。DCR=（完全緩解例數+部分緩解例數+疾病穩定例數）/總例數×100%，ORR=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。實體腫瘤療效評價標準依據RECIST 標準1.1版。

1.5 統計學分析 采用SPSS22.0對數據進行統計分析。近期療效評價、PFS為計數資料，采用（n，%）表示，組間行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價 6周期后評價應用鹽酸安羅替尼進行治療的療效，14例卵巢癌患者的疾病控制率（DCR），客觀緩解率（ORR）分別為85.71%、57.14%；4例宮頸癌的DCR及ORR分別為100.00%、50.00%；4例子宮內膜癌的DCR及ORR分別為75.00%、50.00%。結果顯示，鹽酸安羅替尼能夠增加晚期婦科腫瘤患者的近期療效，見表1。

表1 鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤的近期療效評價

2.2 PFS 入組的22例標準治療失敗的晚期婦科腫瘤患者中，14例卵巢癌患者的中位PFS為10.8個月，宮頸癌的中位PFS為12.5個月，子宮內膜癌的中位PFS為15.5個月，而晚期婦科腫瘤的整體中位PFS為6個月左右。結果顯示，鹽酸安羅替尼能夠延長晚期婦科腫瘤患者的PFS。

2.3 安全性評價 入組22例婦科腫瘤患者耐受性良好，僅有1例出現3級乏力和厭食癥狀，未出現明顯4級不良反應發生，整體依從性較好，見表2。

表2 22例患者不良反應發生情況

3 討論

婦科腫瘤中宮頸癌、子宮內膜癌及卵巢癌最為常見。目前對于復發或難治性婦科腫瘤患者的挽救化療有效率很低，鉑類藥物耐藥的卵巢癌，既往報道顯示化療的ORR僅14%～26%；晚期宮頸癌及子宮內膜癌二線化療的有效率也只有10%～20%，大部分化療仍然是無效的。盡管近年來一些新的藥物如貝伐珠單抗、奧拉帕利等靶向藥物能有效改善部分晚期婦科腫瘤的生存期[6-7]。但奧拉帕利、貝伐單抗價格特別昂貴，且貝伐珠單抗需靜脈應用，從藥物經濟學角度、操作便利性及患者依從性考量來看，口服藥物鹽酸安羅替尼更為方便和便宜，易于推廣應用。既往ALTER-0303臨床研究證實[8-11]鹽酸安羅替尼三線治療NSCLC能帶來顯著生存期和PFS雙重獲益，且安全性較好，發生3級以上不良反應的概率非常低。本次研究應用鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤，14例卵巢癌患者的平均DCR，ORR分別高達57.14%、85.71%，PFS為10.8個月，明顯高于既往二線卵巢癌化療藥物多西他賽、拓撲替康、吉西他濱等的療效；4例宮頸癌和4例子宮內膜癌的近期療效也相對較好，DCR均在80%以上，PFS分別為12.5個月和15.5個月。此外，鹽酸安羅替尼在臨床研究中3級以上藥物相關不良反應發生率很低，入組22例患者均未出現4級及以上不良反應。

綜上所述，鹽酸安羅替尼治療晚期婦科腫瘤，能夠明顯增加患者的近期治療療效，延長患者生存期，并且具有較好的安全性。