《2020 NTCA/CDC建議：潛伏性結核感染治療指南》摘譯

伍玉琪(WU Yu-qi)，譚彩霞(TAN Cai-xia)，吳安華(WU An-hua)

(中南大學湘雅醫院醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008)(Center for Healthcare-associated Infection Control, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

據估計，全球四分之一的人口(約20億人)感染過結核分枝桿菌，其中約有1 300萬人在美國。大部分人感染后沒有癥狀，被歸類為潛伏性結核感染。如果不治療，5%～10%的潛伏性結核感染會進展為結核病。未經治療的潛伏性結核感染進展為結核病，約占美國結核病病例的80%。治療潛伏性結核感染能有效阻止其進展為結核病。

1 方法

2017年12月開始搜集系統文獻綜述，電子數據庫包括MEDLINE、Embase、CINAHL、ClinicalTrials.gov、the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，并檢索灰色文獻，以評估潛伏性結核感染治療方案的有效性。檢索詞包括“latent tuberculosis”“latent TB”“LTBI”“Mycobacterium tuberculosis”“tuberculosis infection”AND“isoniazid”“rifampin”“rifapentine”or“pyrazinamide”。納入研究設計是隨機對照試驗，以及結局包括結核病的預防和藥物相關性肝毒性的文獻。排除研究對象包含懷疑或確診結核病患者的文獻。

使用GRADE方法對證據的總體質量進行評估。根據研究人群：成人、兒童、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性和HIV陰性，對臨床試驗中評估的方案進行一對一的比較。如果發現GRADE一對一比較與網絡元分析的結果之間存在差異，委員會將GRADE比較列為優先證據。當干預措施的利大于弊時，則提出關于該方案強有力的GRADE建議，證據質量至少中等。當一個方案不能確定其利是否超過弊時，則提出有條件的GRADE建議。

建議草案在2018年12月11日美國消除結核病咨詢委員會會議和2019年4月23日的美國國家結核病控制協會(NTCA)會議上公開提出，兩次會議均積極接受這些建議，且此后未對這些建議作出實質性修改。

2 推薦方案

推薦的治療方案包括3種首選和2種替代治療方案(見表1)，推薦方案適用于對異煙肼和利福平敏感的結核分枝桿菌感染者。

表1 潛伏性結核感染的治療方案推薦

2.1 首選方案：持續3個月，每周1次異煙肼聯合利福噴丁

每周1次異煙肼聯合利福噴丁治療，持續用藥3個月，強烈推薦用于成人和年齡>2歲的兒童，包括HIV陽性患者(在藥物相互作用允許的情況下)。通過直接觀察該方案治療成人和年齡>2歲的兒童，與每日1次異煙肼，持續9個月的標準治療方案具有相同的療效，且毒性未超過標準方案。HIV陰性患者的一項非劣效性研究，3個月的異煙肼聯合利福噴丁比9個月的異煙肼肝毒性更低。同時，3個月的短療程方案有更高的治療完成率。在HIV陽性者中，異煙肼聯合利福噴丁與異煙肼6個月或9個月的效果比較差異無統計學意義。

該方案的潛在缺點包括藥物費用比大多數替代方案更昂貴，需要同時服用許多藥片，與全身藥物反應或流感樣綜合征有關。應用該方案觀察到0.1%的人發生了需要住院治療的嚴重事件。全身藥物反應通常是自限且溫和的，沒有死亡病例的報告。

2.2 首選方案：持續4個月，每日1次利福平

每日1次利福平，持續用藥4個月，強烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童(沒有證據表明HIV陽性者有效)。該方案的有效性在臨床上與持續9個月每日1次異煙肼的標準方案相當，且毒性更小。4個月每日1次利福平方案在預防結核病方面的效果不劣于9個月每日1次異煙肼方案，因不良反應而中斷治療的發生率更低，有更低的肝毒性及更高的治療完成率。

基于利福霉素方案的潛在缺點是許多藥物相互作用，包括華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥和治療艾滋病的抗逆轉錄病毒藥物。利福噴丁具有較少或不太明顯的藥物相互作用，當利福平由于藥物-藥物相互作用而被禁用，且異煙肼不能使用時，可以代替利福平。因此，當利福平禁忌時，可以考慮使用每周1次異煙肼聯合利福噴丁方案。HIV陽性患者CD4+淋巴細胞計數降低，患無癥狀和亞臨床結核病的風險增加，如果疏忽采用利福平單一療法，可能導致對利福平耐藥。

2.3 首選方案：持續3個月，每日1次異煙肼聯合利福平

每日1次異煙肼聯合利福平，持續用藥3個月，在藥物相互作用允許的情況下，有條件推薦用于成人、所有年齡段的兒童以及HIV陽性患者。結核菌素皮膚試驗(TST)陽性的HIV陰性成人和兒童接受3個月的每日1次異煙肼聯合利福平與接受≥6個月的異煙肼有相似的患結核病風險、肝毒性，以及因不良反應而中斷用藥。在年齡<15歲的兒童中，3個月的每日1次異煙肼聯合利福平與6個月或更長療程的異煙肼顯示一樣有效，因為直接比較發現兩者患結核病情況差異無統計學意義，因肝毒性以及因不良反應需要停止治療情況也無差異。在HIV陽性患者中，無論TST陽性、陰性，還是無反應，接受3個月的每日1次異煙肼聯合利福平治療的患者與接受≥6個月異煙肼治療的患者相比，結核病發病率無差異。兩種藥物一起使用可能比單獨使用兩種藥物中的一種有更大的肝毒性風險。

2.4 替代方案：持續6個月或9個月，每日1次異煙肼

每日1次異煙肼，持續用藥6個月，強烈推薦用于HIV陰性的成人和所有年齡段的兒童患者，有條件推薦用于HIV陽性的成人和所有年齡段的兒童。每日1次異煙肼，持續用藥9個月，有條件推薦用于成人和所有年齡段的兒童患者，包括HIV陰性、陽性患者。異煙肼可降低TST陽性者患結核病的風險，包括HIV陰性的成人和兒童，HIV陽性的成年人，可能還有HIV陽性的兒童。該藥物可引起肝毒性，中斷治療與不良反應有關，盡管這些影響在成人中比兒童更常見。

在TST陰性、無反應或未知TST的HIV陽性者中，異煙肼的益處在結核病發病率低的情況下是不確定的。對于上述HIV陽性者而言，異煙肼治療有可能減少結核病的發病率，增加治療的不良反應。然而，由于事件太少而產生的廣泛置信區間，其影響的可能性仍然不確定。

綜合證據，包括TST陽性患者異煙肼治療的多個持續時間(HIV陰性者3、6、12個月，HIV陽性者6個月)。在患有非活動性結核的HIV陰性患者中(定義為TST陽性、穩定的肺部纖維化病變和未接受治療者痰培養陰性)，治療6個月和12個月比治療3個月更有效，證明異煙肼在治療潛伏性結核感染高危患者中具優勢。根據系統綜述的結果，HIV陽性患者6個月的治療是非常有效的，其他療程的效果尚不可知。一項回顧分析包含不同的比本報告包含的試驗更少，發現9個月的每日1次異煙肼治療可能比6個月更有效，與12個月相當。然而，沒有直接比較9個月的異煙肼與安慰劑、6個月的異煙肼或12個月的異煙肼的臨床試驗數據。

結核病高發地區的HIV陽性者中，異煙肼是抗逆轉錄病毒治療預防結核病的補充。兩項隨機對照試驗表明，異煙肼加抗逆轉錄病毒療法比單用異煙肼或抗逆轉錄病毒療法更能降低結核病發病率。該方案的潛在缺點包括持續時間長、肝毒性和治療完成率低(主要是由于前兩個因素)。

3 討論

委員會對潛伏性結核感染治療的有效性和毒性的臨床試驗數據進行了系統的文獻綜述，包括自2018年以來世界衛生組織(WHO)發表的潛伏性結核感染指南。使用GRADE方法評估證據質量。該指南建議是基于干預措施的利弊平衡，證據質量，患者價值觀、意愿，以及可行性提出的。優先選擇較短的方案，因為其療效與6～9個月的異煙肼相似，但耐受性好，治療完成率高，更有效地治療潛伏性結核感染，將促進結核病的消除。利福平和利福噴丁是不可互換的，應該采取謹慎的措施，以確保患者接受正確的藥物治療。

4 評價

首先，委員會在評估證據時沒有包括成本效益，建議的基礎是評估方案的有效性和毒性。第二，委員會沒有評估關于如何程序化的實施這些方案的證據(如由誰來測試、治療和管理不良反應)。第三，這些指南側重于生活在結核病發病率低的國家的潛伏性結核感染患者的治療方案。這些指南不涉及其他經驗性結核病預防策略。最后，對于利福霉素禁忌的患者，包括那些服用與利福霉素有顯著藥物相互作用的藥物的患者，不應使用較短的方案。

5 結論

對于沒有藥物不耐受或藥物相互作用的患者，潛伏性結核感染以利福霉素為基礎的短療程(3～4個月)治療方案優于較長療程(6～9個月)異煙肼單藥治療方案。

譯自：Sterling TR, Njie G, Zenner D. et al. Guidelines for the treatment of latent tuberculosis infection: recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020[EB/OL].(2020-02-14)[2020-08-02].https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/rr6901a1. htm?s_cid=rr6901a1_w.