新型冠狀病毒肺炎治療結(jié)局相關(guān)危險(xiǎn)因素

王 娜，張繼龍，明陽(yáng)燦，任選輝，王美麗，汪伯毅，孫 敏，徐婉儀，陳志鑫，魏 力

(1. 武漢市第一醫(yī)院兒科,湖北 武漢 430022； 2. 武漢市第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430022； 3. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430061； 4. 武漢市第一醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 武漢 430022； 5. 武漢市第一醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430022； 6. 武漢市第一醫(yī)院院務(wù)辦公室，湖北 武漢 430022)

自2019年12月以來(lái)，“不明原因肺炎”急性呼吸系統(tǒng)疾病[1]在湖北省武漢市出現(xiàn)，致病病原體通過(guò)基因測(cè)序被證明是一種新型冠狀病毒，國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)(ICTV)2月12日公布官方分類(lèi)為重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)；與此同時(shí)，世界衛(wèi)生組織宣布該病毒引起的疾病的正式名稱(chēng)為coronavirus disease 2019 (COVID-19)，SARS-CoV-2感染不僅表現(xiàn)為肺炎，還表現(xiàn)為胃腸道或其他系統(tǒng)的癥狀[2],甚至存在無(wú)癥狀感染者,尤其在兒童患者中較多見(jiàn)[3]。本文旨在通過(guò)分析確診COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)，了解其流行病學(xué)和臨床特征，揭示與治療結(jié)局相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年12月27日—2020年1月30日武漢市某三甲醫(yī)院隔離病房住院的COVID-19患者。查閱其電子病歷，COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[4]，滿(mǎn)足咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性，在院共100例病例均達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，列入觀察范圍，無(wú)排除病例。

1.2 方法 按照COVID-19臨床分型為輕型、普通型、重型、危重型，無(wú)輕型病例收治入院。搜集數(shù)據(jù)包括流行病學(xué)資料(性別、年齡、14 d內(nèi)密切接觸史)、臨床資料(癥狀、體征、既往史等)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、肝酶、血肌酐、纖維蛋白原、D-二聚體、血鉀等)、影像放射學(xué)資料(胸部CT)。截至2020年3月3日，隨訪100例患者中好轉(zhuǎn)出院85例，其中從本院出院73例，轉(zhuǎn)至首批定點(diǎn)醫(yī)院后出院12例；死亡15例，其中在本院放棄治療后死亡2例，轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院后死亡13例。按治療結(jié)局分為生存組(好轉(zhuǎn)出院)和死亡組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)生存組及死亡組病例的相關(guān)因素分別進(jìn)行單因素分析，篩選P<0.05的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析(前進(jìn)LR法)，尋找與死亡結(jié)局有關(guān)的危險(xiǎn)因素，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)及臨床特征 100例COVID-19確診患者中，男性40例，女性60例；年齡中位數(shù)為44.0歲，平均年齡(49.1±17.3)歲，60歲以上的患者30例；僅1例患者有武漢華南海鮮市場(chǎng)接觸史，13例患者有確診或疑似COVID-19病例的密切接觸史。臨床表現(xiàn)中發(fā)熱、咳嗽癥狀分別占61.0%、44.0%，出現(xiàn)其他癥狀(如胸悶、腹瀉、乏力)者占78.0%等。12例患者既往有慢性心臟疾病，包括冠心病、心律失常、心肌炎等；9例患者既往有慢性肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核及肺間質(zhì)纖維化等。其中1例女性患者，年齡37歲，既往有高血壓病史，于2020年1月14、17日分別接觸3例SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性患者，1月18日與母親見(jiàn)面，2日后其母出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，行胸部CT示“雙肺斑片狀陰影”，該患者于2020年1月21日行胸部CT示“右肺斑片狀陰影”后收入院，SARS-CoV-2核酸檢測(cè)連續(xù)3次陽(yáng)性，共住院18 d，住院期間未表現(xiàn)出任何臨床癥狀。

2.2 治療結(jié)局相關(guān)單因素分析 年齡≥60歲COVID-19患者的比率，死亡組高于生存組(93.33% VS 18.82%，P<0.001)。既往合并慢性心臟疾病、慢性肺部疾病、腦血管疾病、糖尿病、高血壓，及入院時(shí)臨床分型為重型或危重型患者的比例死亡組高于生存組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L、乳酸脫氫酶≥250 U/L、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥40 U/L、血肌酐≥97 μmol/L，纖維蛋白原≥4 g/L，D-二聚體≥1 mg/L患者的比例死亡組高于生存組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療方式中未聯(lián)合中藥治療及使用機(jī)械通氣患者的比例死亡組高于生存組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 COVID-19患者治療結(jié)局相關(guān)單因素分析 [例(%)]

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.3 治療結(jié)局相關(guān)多因素分析 篩選以上單因素分析中P<0.05的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，應(yīng)用logistic回歸(前進(jìn)LR法)篩選出的有顯著性意義的變量為：入院時(shí)COVID-19臨床分型、是否合并慢性心臟疾病(P<0.01)。即入院時(shí)臨床分型為重型或危重型、合并慢性心臟疾病為COVID-19患者死亡的危險(xiǎn)因素，出現(xiàn)死亡結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高，見(jiàn)表2。

表2 COVID-19患者治療結(jié)局相關(guān)logistic回歸多因素分析

3 討論

本組研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者既往合并慢性心臟疾病、慢性肺部疾病、腦血管疾病、糖尿病、高血壓等是出現(xiàn)死亡結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與近期研究[5]顯示重型及危重型患者往往合并更多的基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)疾病可能是重型、危重型患者的危險(xiǎn)因素一致。本研究顯示，合并慢性心臟病是眾多危險(xiǎn)因素中風(fēng)險(xiǎn)最突出者(logistic回歸分析為獨(dú)立危險(xiǎn)因素)，本研究12例慢性心臟病患者中冠心病占比83.33%(10/12)，其中2例出現(xiàn)心律失常(分別為房顫及心動(dòng)過(guò)緩)，提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或與COVID-19病情惡化相關(guān)，冠心病患者易出現(xiàn)心功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)衰竭促進(jìn)死亡結(jié)局。

本研究中年齡≥60歲和年齡<60歲的死亡占比分別是93.33%和6.67%(P<0.01)，表明高齡可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示老年人為高危人群。本研究15例死亡病例中合并有基礎(chǔ)疾病者占86.67%(13/15)，與相關(guān)研究[6-7]結(jié)果相似，合并基礎(chǔ)疾病增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。中東呼吸綜合征(MERS)暴發(fā)時(shí)大多死亡病例合并有高血壓、糖尿病、心血管疾病或其他慢性疾病，研究顯示二者有相同的趨勢(shì)，即老年有基礎(chǔ)疾病的患者是COVID-19出現(xiàn)死亡結(jié)局的高危人群[7]。

本研究中單因素及多因素分析均顯示，與普通型患者相比，入院時(shí)COVID-19臨床分型為重型或危重型死亡占比更高(P<0.01)，提示若能在疾病早期及時(shí)入院診治，即能降低危重癥轉(zhuǎn)化率或降低COVID-19病死率。機(jī)械通氣亦是出現(xiàn)死亡結(jié)局的危險(xiǎn)因素，通氣換氣問(wèn)題仍是COVID-19治療的重點(diǎn)及難點(diǎn)。Yang等[8]研究結(jié)果顯示，52例以嚴(yán)重低氧血癥為特征的嚴(yán)重SARS-CoV-2感染患者，32例(61.5%)危重患者在28 d內(nèi)死亡，其中37例(71%)需要機(jī)械通氣，積極糾正低氧血癥對(duì)于治療COVID-19至關(guān)重要。提示患者一旦病情轉(zhuǎn)為危重癥，出現(xiàn)呼吸衰竭需要機(jī)械通氣之后，病死率明顯上升[9]，因此早期及時(shí)診治非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單純西藥治療相比，西藥聯(lián)合中藥治療的結(jié)局更佳(P<0.01)。目前臨床缺乏療效確切的抗病毒藥，抗病毒治療對(duì)于患者進(jìn)入ICU情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。目前，臨床主要使用抗RNA病毒的藥物，如利巴韋林、更昔洛韋、洛匹那韋/利托那韋等，以及針對(duì)流感病毒感染的奧司他韋、阿比多爾，而抗菌藥物僅針對(duì)細(xì)菌感染有作用，對(duì)單純的病毒感染無(wú)效。中醫(yī)藥辨證論治根據(jù)患者不同的證候特點(diǎn)實(shí)施不同的臨床治療，效果顯著。研究中死亡患者中藥使用率為20.0%(3/15)，好轉(zhuǎn)出院患者使用率為75.29%(64/85)，中藥總使用率為67.0%。可能因?yàn)樨?fù)責(zé)治療的醫(yī)生部分為西醫(yī)院校畢業(yè)，部分為中醫(yī)藥院校畢業(yè)，不同的診療經(jīng)驗(yàn)決定了患者使用中醫(yī)藥的比例不同，同時(shí)患者對(duì)中醫(yī)藥的認(rèn)知及接受度亦有不同，從而限制了中醫(yī)藥的推廣使用。

本研究發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L、乳酸脫氫酶≥250 U/L、肝酶(ALT和/或AST≥40 U/L)、血肌酐≥97 μmol/L、纖維蛋白原≥4 g/L、D-二聚體≥1 mg/L與死亡結(jié)局有關(guān)。該結(jié)果提示COVID-19可能作用于淋巴細(xì)胞[11]。研究[10，12]表明，冠狀病毒吞噬免疫細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞總數(shù)的減少，可能存在細(xì)胞免疫受損的過(guò)程。乳酸脫氫酶和血肌酐水平升高提示病毒可能造成心肌細(xì)胞和腎損傷[13]。肝酶的升高推測(cè)可能與病毒對(duì)肝細(xì)胞損傷有關(guān)，Huang等[14]研究提示ICU患者肝功能損傷比例高于非ICU患者(62%/25%)；Chai等[15]研究也提示需要對(duì)肝功能異常，尤其是與膽管細(xì)胞功能有關(guān)的肝反應(yīng)患者進(jìn)行特別護(hù)理。COVID-19感染對(duì)凝血系統(tǒng)也存在一定的影響，纖維蛋白原、D-二聚體升高及血小板降低的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)偏高，可能是炎癥反應(yīng)激活了凝血系統(tǒng)[16]，提示SARS-CoV-2感染對(duì)免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、心及肝均造成損傷，但是具體的損傷機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步研究。

本研究中有1例無(wú)自覺(jué)癥狀的感染者，因其母出現(xiàn)發(fā)熱癥狀故而自行篩查胸部CT陽(yáng)性入院，入院查SARS-CoV-2陽(yáng)性，該患者住院期間并未出現(xiàn)任何癥狀。其母在密切接觸該患者2日后發(fā)病，提示其母的傳染源可能為該患者。研究[3，17-19]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染存在無(wú)癥狀感染者,尤其兒童及嬰幼兒患者中多見(jiàn)。該類(lèi)感染者增加了疫情防控的難度，若能對(duì)流行區(qū)域人群普查SARS-CoV-2核酸或者抗體檢測(cè)，有助于及早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀感染者，對(duì)疫情防控有積極意義。

本研究開(kāi)展的時(shí)間處于COVID-19疫情較早期，100例COVID-19患者所在醫(yī)院并非當(dāng)時(shí)COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院，由于政策原因部分患者轉(zhuǎn)入武漢金銀潭醫(yī)院等COVID-19指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，病歷資料完整度有限，部分治療方式和結(jié)局轉(zhuǎn)歸為隨訪獲得。因此，研究的重點(diǎn)主要集中在入院時(shí)患者的流行病學(xué)資料、臨床特征以及輔助檢查結(jié)果與治療結(jié)局的關(guān)系，對(duì)于患者病程中的病情變化、用藥調(diào)整及治療方式的具體研究尚未涉及，且病例樣本量有限，研究結(jié)果可能存在一定局限性，需要多中心大樣本量的病例研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，COVID-19具有人傳人現(xiàn)象，臨床癥狀多樣化，并存在無(wú)癥狀感染者。COVID-19患者治療結(jié)局與多因素相關(guān)，入院時(shí)COVID-19臨床分型為重型或危重型、合并有慢性心臟病是出現(xiàn)死亡結(jié)局的危險(xiǎn)因素。宜高度重視患者入院時(shí)臨床分型及既往病史，有條件的情況下加強(qiáng)對(duì)無(wú)癥狀感染患者的篩查及管理對(duì)疫情防控有積極意義。