比值失衡測量法用于奧馬珠單抗不良事件信號挖掘及其分析

王雙梅，陳 力，陳 佳

（1.四川省成都市金牛區人民醫院西藥劑科，四川 成都610036；2.四川大學華西第二醫院藥學部，四川 成都610041）

奧馬珠單抗于2003年獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，作為首個抗免疫球蛋白E（IgE）人源化的單克隆抗體，可通過與IgE的Ce3區域特異性結合，形成以異三聚體為主的復合物，劑量依賴性降低游離IgE水平，同時抑制IgE與效應細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面的高親和力受體FceR I的結合，減少炎性細胞的激活（如肥大細胞的脫顆粒）和多種炎性介質釋放，從而阻斷誘導過敏性哮喘發作的炎性級聯反應［1］。《哮喘管理和預防的全球戰略2019版》［2］推薦其用于6歲及以上且經4～5級哮喘治療未得到控制的中度或重度過敏性哮喘患者（A類）。隨著臨床的廣泛應用，其不良反應／不良事件（ADR／ADE）也逐漸累積，但其文獻報道僅限于系統性評價和臨床案例。本研究中篩選美國FDA不良事件報告系統（FAERS）收集的數據，對奧馬珠單抗產生的可疑ADE進行信號挖掘分析，為臨床安全合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

研究數據來源于美國FAERS，其數據庫為自發呈報監測系統（SRS），ADE信息由衛生健康工作人員或患者自發向FAERS數據庫報告。收集FAERS數據庫中2009年第1季度至2019年第1季度的報告數據，包括人口資料、藥物使用信息、ADE、結果、報告來源、日期、原發疾病等內容，導入Structured Query Language Server數據庫中。排除重復報告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關報告33 166 415例，從中篩選出用藥名稱為“Omalizumab”（奧馬珠單抗）或“Xolair”（茁樂）且為首要懷疑藥物的報告，共181 094例。

1.2 研究方法

使用比例失衡法中的報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法。比例失衡法均采用四格表，再利用對應的公式計算出ROR值和PRR值，數值越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADE之間的統計學相關性越強。詳見表1和表2。

1.3 數據處理

將表格中奧馬珠單抗的ADE欄含義相同的報告整理為世界衛生組織藥品不良反應術語集（WHOART）關于累及系統／器官代碼檢索中的標準寫法，避免因自發上報ADE的描述差異，使得最終信號被削弱或忽略。

表1比例失衡法所用四格表

表2 ROR法和PRR法的計算公式及閾值

篩選出報告數大于3的ADE，記錄相應報告數（即a值），并從總表中找出其相應的b，c，d值，按表1列出四格表，并計算相應ROR及其95%CI，若后者下限值大于1，則提示生成1個信號。總結發生頻次（a值）、信號強度（ROR值的95%CI下限）前50位的奧馬珠單抗的ADE累及系統／器官及臨床表現。

2 結果

將選出的ADE用ROR法和PRR法計算，合并相同ADE名稱并刪除非ADE，再以a＞3，且ROR 95%CI、PRR 95%CI的下限均大于1為條件篩選，共得到188個信號，其中ROR法和PRR法所得的信號強度（即ROR值、PRR值）排序均重合。篩選后的奧馬珠單抗ADE按發生頻次和信號強度（前50位）排序，詳見表3和表4。ADE累及系統／器官及臨床表現見表5。

3 討論

3.1 信號分布

本研究結果顯示，奧馬珠單抗ADE信號大多集中在呼吸系統、中樞神經系統、免疫系統、代謝系統及皮膚黏膜系統等方面，包括鼻（竇）炎、上呼吸道感染、病毒感染、咽炎、過敏樣癥狀等；與藥品說明書中收錄重合程度較高。呼吸系統損害信號最多，這是因為奧馬珠單抗作為抗IgE靶向藥物主要用于防治過敏性哮喘，呼吸系統損害信號數目多可能與原發疾病的進展及其治療有關，尚有待進一步研究。另外，本研究中也發現了藥品說明書未收錄的新的ADR，主要包括VEGF高表達、體溫過低、神經源性休克、耳咽鼓炎、皮樣囊腫及囊性纖維化等。奧馬珠單抗治療過敏性哮喘往往存在合并用藥情況，如與β受體激動劑、糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑聯用等。合并用藥后如發生ADE，可能存在個體差異，且由于研究數據來源的局限，對特殊人群用藥、合并用藥等未開展亞組分析。但這些信號仍提示臨床應用中應引起重視，以保障用藥安全。

表3奧馬珠單抗ADE發生頻次排序（前50位）

表4奧馬珠單抗ADE信號強度排序（前50位）

3.2 體內VEGF表達對支氣管哮喘的影響

在新發現的ADR中，VEGF高表達特別值得關注。一般來說，VEGF高表達往往是腫瘤性疾病重要的致病因素之一［2］，且其表達也與支氣管哮喘的發生、進展和轉歸密切相關。VEGF屬血小板衍生生長因子（PDGF）家族成員，能刺激內皮細胞增殖、遷移和體內血管的形成，并增加血管通透性，在呼吸道炎癥和呼吸道重塑中起重要作用［3］。ABDEL-RAHMAN等［4］的研究顯示，哮喘急性發作期的患者體內VEGF表達的水平與哮喘嚴重程度呈正相關。但奧馬珠單抗與哮喘患者體內VEGF表達水平的關系尚有待闡明。此外，已有研究［5-6］顯示，腫瘤風險較高患者（老年、吸煙人群等），長期使用奧馬珠單抗的致癌風險尚不明確，且在全球范圍內奧馬珠單抗的安全性數據基本一致［7］。

3.3 局限性

研究的局限性：本研究中運用比值失衡法對FAERS數據庫開展研究，樣本量大且多樣，有助于發現上市前臨床研究尚未發現的ADR。但也存在局限性［8］：整合數據將部分損失信息；易受混雜偏倚、特發性偏倚和適應證偏倚的影響，如無法剔除聯合用藥對ADR判定的影響。

方法的局限性：比例失衡測量法［9］是適用于ADR信號檢測數據挖掘的主要方法之一。主要包括ROR法、PRR法、綜合標準（MHRA）法、貝葉斯置信度遞進神經網絡（BCPNN）法和伽馬泊松分布縮減（MGPS）法等。ROTHMAN等［10］認為，基于自發報告數據庫作為病例對照研究的數據源，采用ROR法能估計相對危險度，并減少因對照組的選擇所帶來的偏倚，還具有計算方法簡捷等優勢。另外，單純PRR法的檢測結果可能出現較大偏倚，又不能估計相對危險度，但同時運用PRR法與ROR法進行運算，其結果具有較好的一 致 性［11-12］。然而，ROR法和PRR法雖有較高的靈敏度，但檢測得到的信號僅表明目標藥物與目標ADR在統計學上具有某些相關性，而非目標藥物與目標ADR具有內在的生物學因果關系［13］。此外，FAERS是自發呈報監測系統，必然存在未被上報的ADE，故無法明確目標ADR的發生率等，這些問題有待后續進一步研究確定。

表5不良事件信號累及系統／器官及臨床表現

3.4 小結

本研究中運用ROR法和PRR法，對FAERS數據庫中奧馬珠單抗的ADR信號進行數據挖掘，所得到的結果與奧馬珠單抗說明書重合度較好，也發現了說明書未收錄的新的ADR，為臨床安全用藥提供了參考，也為今后抗IgE分子靶向藥物的研發提供了思路和方向。