標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理在高變異藥物生物等效性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用研究*

楊 輝，周遠(yuǎn)大，李 娟，陶 藝

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，重慶400016）

高變異藥物（HVD）定義為有一個(gè)或多個(gè)生物等效性（BE）測(cè)量指標(biāo)、變異系數(shù)百分比（CVW%）不低于30%的藥物［1-2］。BE主要測(cè)量指標(biāo)包括藥時(shí)曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）。一項(xiàng)對(duì)美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）2003年至2005年審評(píng)的部分仿制藥的調(diào)查顯示，在美國(guó)上市許可申請(qǐng)中被評(píng)定的仿制藥中約20%為HVD［1］。

國(guó)家相關(guān)法規(guī)規(guī)定，化學(xué)藥物制劑的BE評(píng)價(jià)常采用平均生物等效性（ABE）法，等效標(biāo)準(zhǔn)為2種藥品的AUC和Cmax幾何均數(shù)比（GMR）的90%置信區(qū)間（CI）必須落入80%～125%的BE限度范圍內(nèi)［3］。對(duì)HVD的BE評(píng)價(jià)，常面臨受試者數(shù)量增加、受試者需服用參比制劑或受試制劑多次、試驗(yàn)周期長(zhǎng)、不可控因素較多、依從性執(zhí)行困難等風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。HVD的BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型包括非重復(fù)交叉和重復(fù)交叉。非重復(fù)交叉設(shè)計(jì)即標(biāo)準(zhǔn)的2×2（2序列、2周期，以下類推）交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，重復(fù)交叉設(shè)計(jì)分為3×3部分重復(fù)和2×4完全重復(fù)。

為提高HVD的BE評(píng)價(jià)成功率，必須重視Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理，包括受試者招募、知情同意、篩選、入住、飲食、用藥、觀察及采血、出組等環(huán)節(jié)。本研究中將標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理用于HVD的BE評(píng)價(jià)中，以期制訂出標(biāo)準(zhǔn)化的Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理流程，提高HVD的BE評(píng)價(jià)質(zhì)量，并為其提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

醫(yī)院于2017年6月完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房建設(shè)工作。病房現(xiàn)有2層樓，總面積1 000 m2，共14個(gè)病房，43張床位，其中搶救床位2張，硬件條件能滿足Ⅰ期臨床試驗(yàn)要求。病房現(xiàn)有15名專職人員，其中專職研究醫(yī)師2名，專職研究護(hù)士6名，樣本管理員2名，資料管理員1名，質(zhì)保人員4名。病房工作人員結(jié)構(gòu)合理、經(jīng)驗(yàn)豐富，且均持有國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)證書(shū)。

本研究中，按管理方法的不同分為對(duì)照組和研究組，兩組均包括福多司坦片的空腹及餐后狀態(tài)的受試者各32名。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)病房管理［6］，流程為：試驗(yàn)前準(zhǔn)備→招募→篩選入組→受試者觀察→出組→試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束→原始資料整理。研究人員僅參與臨床試驗(yàn)各流程的具體工作，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化流程，相互無(wú)配合，未全員參與質(zhì)量控制，未實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控。管理內(nèi)容包括軟件部分和硬件部分。軟件部分：相關(guān)制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）及應(yīng)急預(yù)案的建立、修訂、培訓(xùn)。硬件部分：1）病房硬件，如搶救室的設(shè)置，搶救藥物、器材，采血相應(yīng)設(shè)備器材的準(zhǔn)備；2）人員，如受試者和研究人員的管理等；3）物，如試驗(yàn)藥物及標(biāo)本的管理。

研究組給予標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理，管理重點(diǎn)是實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化流程、全員參與質(zhì)控。研究者包括主要研究者（PI）、助理研究者（SUBI），聯(lián)合其他參加人員（如護(hù)士、技師、藥師、檔案員、統(tǒng)計(jì)人員等）共同組成質(zhì)量監(jiān)督小組，參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)的軟、硬件和人、物的各部分管理。如制度／標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、人員職責(zé)、應(yīng)急預(yù)案的制訂，并在試驗(yàn)中不斷完善更新；制訂出標(biāo)準(zhǔn)化的流程步驟，避免試驗(yàn)過(guò)程中的偏倚；標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理實(shí)施質(zhì)量控制，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)反饋、處理、分析、討論、總結(jié)。根據(jù)試驗(yàn)中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制訂出相應(yīng)措施，促進(jìn)項(xiàng)目的持續(xù)改進(jìn)。標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理見(jiàn)圖1。關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)制訂及規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)管理方法如下。

1）制訂關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)［7-9］。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查閱、專家討論后制訂包括受試者管理、試驗(yàn)藥物管理、生物樣本管理、試驗(yàn)記錄、安全性報(bào)告管理、質(zhì)量保證等六大方面，共26個(gè)要點(diǎn)，75個(gè)危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表1。

2）提高研究者的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的全過(guò)程管理。針對(duì)前述關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，組織研究者認(rèn)真學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì)，做到風(fēng)險(xiǎn)提前識(shí)別、事前防范，增強(qiáng)研究人員的責(zé)任感和應(yīng)對(duì)突發(fā)事件的能力，把受試者安全和臨床試驗(yàn)質(zhì)量作為管理的重點(diǎn)，并定期組織應(yīng)急預(yù)案演練，及時(shí)發(fā)現(xiàn)受試者可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)事件，及時(shí)處理，使不良事件（AE）發(fā)生率降至最低。

圖1 HVD的BE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理流程

3）針對(duì)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制訂質(zhì)量控制計(jì)劃和績(jī)效考核體系。通過(guò)制訂質(zhì)量控制計(jì)劃和標(biāo)準(zhǔn)，提高研究者的質(zhì)量控制意識(shí)，明確研究者的職責(zé)和分工，落實(shí)到人，建立績(jī)效考核和獎(jiǎng)懲制度，及時(shí)將臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制問(wèn)題反饋給質(zhì)監(jiān)組長(zhǎng)，納入小組成員分析的績(jī)效考核和討論得分，制訂對(duì)策，并繼續(xù)注重質(zhì)量控制效果。

4）加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的學(xué)習(xí)培訓(xùn)。為了增強(qiáng)研究者的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，提高研究者的應(yīng)急能力，應(yīng)完善制度、SOP和應(yīng)急預(yù)案，并不斷組織學(xué)習(xí)和培訓(xùn)。特別應(yīng)明確研究者的崗位職責(zé)，制訂受試者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制度，完善對(duì)安全性事件的報(bào)告制度，定期加強(qiáng)對(duì)研究者應(yīng)急預(yù)案的培訓(xùn)，以增強(qiáng)其風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和應(yīng)急能力。

5）注重研究者的優(yōu)化配置。合理安排人員比例，加強(qiáng)隊(duì)伍建設(shè)，建立人才培養(yǎng)體系，標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理，確保臨床試驗(yàn)各方面的質(zhì)量，保障權(quán)利及受試者的利益和安全。

6）加強(qiáng)受試者的健康教育和心理護(hù)理。按相關(guān)法律法規(guī)要求，規(guī)范知情同意流程，以“集體知情”與“一對(duì)一知情”相結(jié)合的方式，詳細(xì)、耐心地回答受試者的問(wèn)題；加強(qiáng)溝通與聯(lián)系，建立研究者與受試者的互信與合作，消除受試者的恐懼心理，提高其依從性。

7）信息系統(tǒng)的應(yīng)用。使用全國(guó)統(tǒng)一的臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)篩選受試者，提高受試者篩選成功率和Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房的管理效率。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)建立受試者全程零收費(fèi)的管理流程。

1.3 觀察指標(biāo)

受試者依從率：在新藥臨床試驗(yàn)中，依從性是指受試者按試驗(yàn)方案規(guī)定的劑量和療程服用試驗(yàn)藥品的程度及隨訪、復(fù)診、復(fù)查的意愿［10］。本次評(píng)價(jià)中包括受試者作息、飲食、服藥、隨訪等方面的依從率。

方案偏離率：分別統(tǒng)計(jì)兩組試驗(yàn)方案偏離的總例數(shù)，計(jì)算偏離率。方案偏離包括血樣采集時(shí)間超時(shí)間窗，晚餐時(shí)間未在給藥后的規(guī)定時(shí)間，生物樣本未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)離心分離，原始病歷書(shū)寫錯(cuò)誤等［11］。

表1Ⅰ期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

受試者滿意度：采用醫(yī)院自制問(wèn)卷調(diào)查表向兩組受試者發(fā)放滿意度調(diào)查表，問(wèn)卷共設(shè)隱私保護(hù)、醫(yī)療處理、醫(yī)療操作、病房環(huán)境、餐飲情況、工作人員態(tài)度六大問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題分為非常滿意、滿意、基本滿意、不滿意、非常不滿意5個(gè)等級(jí)，滿意度＝非常滿意+滿意。

AE發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)管理前后受試者發(fā)生AE的總例數(shù)，并按等級(jí)分為輕、中、重度。計(jì)算AE發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組各脫落2例。對(duì)照組受試者依從率為96.88%，略高于研究組的93.75%（P＞0.05）。對(duì)照組方案偏離率為75.00%，明顯高于研究組的50.00%（P＜0.05）。對(duì)照組非常滿意22例，滿意2例，基本滿意6例，不滿意2例，非常不滿意0例；研究組非常滿意29例，滿意2例，基本滿意1例，不滿意0例，非常不滿意0例。研究組受試者滿意度明顯高于對(duì)照組（96.88%比75.00%，P＜0.05）。對(duì)照組有8例受試者發(fā)生14例次AE，其中1例次為嚴(yán)重不良事件（SAE），1例次為中度AE；研究組有5例受試者發(fā)生6例次AE，其中1例次為中度AE；對(duì)照組AE發(fā)生率明顯高于研究組（43.75%比18.75%，P＜0.05）。

3 討論

本研究中高變異藥物以福多司坦片BE試驗(yàn)為例，兩組均涉及空腹及餐后狀態(tài)的受試者，行隨機(jī)、開(kāi)放、單次給藥，2序列、4周期、完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，受試者需服用參比制劑或受試制劑多次，試驗(yàn)周期長(zhǎng)、不可控因素較多。在已有福多司坦BE研究中，Cmax和AUC的個(gè)體變異度高（分別約為39.2%和35.3%），故本研究設(shè)置為完全重復(fù)試驗(yàn)。如預(yù)期幾何平均值比（θ）值為0.90～1.11，把握度為80%，個(gè)體變異度為39%，估算出28例可滿足本次BE評(píng)估，考慮脫落可能，故納入32例受試者。

有研究認(rèn)為，Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房護(hù)士參與質(zhì)量管理可減少Ⅰ期臨床試驗(yàn)中護(hù)理差錯(cuò)和AE臨床試驗(yàn)，提高受試者的依從性及護(hù)理質(zhì)量［12］。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理中實(shí)施全過(guò)程質(zhì)量控制后可明顯提高受試者依從性及滿意度、降低受試者AE發(fā)生率和護(hù)理差錯(cuò)發(fā)生率［13-14］。本研究中也得到類似結(jié)果。

建立完善的質(zhì)量控制體系及受試者保護(hù)體系，有利于提高BE臨床試驗(yàn)質(zhì)量和保護(hù)受試者權(quán)益［15］。為提高HVD的BE評(píng)價(jià)成功率，必須重視Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理，應(yīng)對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理及試驗(yàn)藥物管理的各個(gè)環(huán)節(jié)提出標(biāo)準(zhǔn)化BE研究管理要求，總結(jié)如下：1）提高研究者風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，做到標(biāo)準(zhǔn)化全流程管理；2）制訂質(zhì)量控制計(jì)劃及績(jī)效考核制度；3）制訂Ⅰ期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；4）加強(qiáng)學(xué)習(xí)與培訓(xùn)；5）注意研究者資源優(yōu)化配置，合理安排人員比例，加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)建設(shè)；6）加強(qiáng)受試者健康教育及心理護(hù)理；7）加強(qiáng)信息系統(tǒng)的應(yīng)用。

本研究中將標(biāo)準(zhǔn)化全流程的質(zhì)量管理方法應(yīng)用于HVD的BE評(píng)價(jià)管理中，通過(guò)提高研究人員的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和質(zhì)量控制意識(shí)，全面梳理了Ⅰ期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，降低了BE評(píng)價(jià)過(guò)程中的方案偏離率、受試者AE發(fā)生率，并提高了Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者的滿意度。與傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房管理相比，具有一定優(yōu)勢(shì)。本項(xiàng)目由于樣本例數(shù)較少，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化全流程的質(zhì)量管理方法后，受試者依從率和脫落率與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異，需在后期更多的HVD的BE評(píng)價(jià)項(xiàng)目中加以驗(yàn)證。

綜上所述，將標(biāo)準(zhǔn)化全流程的質(zhì)量管理方法應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房HVD的BE評(píng)價(jià)管理中，可優(yōu)化BE評(píng)價(jià)的管理流程，提高HVD的BE評(píng)價(jià)質(zhì)量，并為其提供良好的模板。