重組人血小板生成素治療惡性腫瘤化療所致血小板減少癥的Meta分析

程涵，黃婧，吳進，李娜

1.成都市第二人民醫院胸心外科，四川 成都 610017；2.四川大學華西第四醫院腫瘤科，四川 成都 610041

化療是惡性腫瘤常用治療手段，骨髓抑制是惡性腫瘤化療后最常見的毒副反應。化療后骨髓抑制可以引起化療藥物劑量限制。化療所致血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)是由于化療藥物抑制骨髓功能，尤其抑制和殺傷巨核細胞，是臨床最常見的化療藥物劑量限制性毒性反應之一。血小板減少根據其計數可分為Ⅰ～Ⅳ度。CIT 發生率與化療方案的強度及化療周期數增多有關。CIT 常導致化療藥物減量、延遲，甚至終止，影響化療按期及足量進行，從而影響療效。目前對于CIT 的常規處理包括輸注血小板、使用血小板生長因子等。血小板輸注是治療重度血小板減少的有效手段之一，但血小板輸注可能導致輸血相關性感染，且血小板壽命短，反復多次輸注血小板可產生抗體而破壞輸注的血小板而影響療效。血小板生長因子能促進骨髓中巨核細胞的增殖分裂，形成并釋放血小板，減少出血風險及血小板輸注概率，并保證化療如期足量進行。血小板生成素受體激動劑如羅米司亭和艾曲波帕具有升血小板的作用，但其適應證為成人慢性免疫性血小板減少性紫癜，尚未被批準用于CIT。因此，目前僅有重組人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和重組人白細胞介素-11 ( recombinant human interleukin-11，rhIL-11)被我國食品藥品監督管理局批準用于CIT。TPO是刺激巨核細胞生長和分化的內源性細胞因子，能刺激巨核細胞生成的各階段，從而升高血小板數目[1]。rhTPO是通過基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經提純制成的全長糖基化TPO，與內源性TPO 具有相似的升高血小板的作用。rhlL-11 是通過基因重組技術由大腸埃希菌表達的重組蛋白，可刺激骨髓造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，促進血小板的生成。目前已有多個臨床研究對比了rhTPO 和rhIL-11 在惡性腫瘤化療后血小板減少癥中療效和不良反應，但研究之間存在異質性，且樣本量小，難以得出一致可信的結論。本文針對rhTPO 和rhIL-11 治療不同腫瘤導致的CIT，其升血小板的療效與安全性進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 截止2019 年7 月發表的所有比較rhTPO 和rhlL-11 治療CIT 療效的中文或英文隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)文獻。

1.1.2 排除標準 ①通過各種渠道未獲得全文并且摘要無法提供所需全部信息者；②重復發表的研究資料，僅取其能夠提取本研究所需數據的最新研究資料。

1.1.3 主要結局指標 化療后血小板恢復至(100～125)×109/L所需的時間。

1.1.4 次要結局指標 ①化療后血小板恢復的最高值；②化療后血小板≤50×109/L的持續時間；③化療后血小板恢復至≥(70～75)×109/L所需的時間；④不良反應發生率；⑤血小板輸注例數比。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索中國知網、維普中文期刊數據庫、萬方數據庫、中國科技期刊數據庫、Cochrane圖書館、Embase及PubMed。收集rhTPO 與rhIL-11 治療CIT 的所有隨機對照試驗，檢索的時限為從建庫至2019年7月。中文檢索詞：重組人血小板生成素，特比澳，重組人白介素11，巨和粒，化療，血小板減少。英文檢索詞：recombinant human thrombopoietin；recombinant human interleukin-11，chemotherapy,thrombocytopenia。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位作者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，則提交通訊作者并一起討論解決。提取的資料內容包括：①納入文獻的基本信息，包括研究標題、第一作者、發表雜志等；②研究對象的基本特征和干預措施；③偏倚風險評價要素；④所關注的結局指標。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由兩名作者采用Cochrane 系統評價手冊中推薦的RCT 偏倚風險評價工具獨立評價納入文獻的偏倚風險，如意見不一致則提交通訊作者并一起討論解決。

1.5 統計學方法 采用Stata 14.0 軟件對納入的文獻進行統計分析。二分類變量采用風險比(risk ratio，RR)為效應指標，連續性變量采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)為效應指標，各效應指標給出點估計值及其95%置信區間(confidence interval，CI)。各臨床研究間的異質性檢驗采用Q檢驗及計算I2值，當I2＜50%時，表明無異質性，資料合并采用固定效應模型的Mantel-Haenszel (M-H)法；I2＞50%時表明有異質性，資料合并則采用隨機效應模型的Dersimonian-Larid (D-L)法。明顯的臨床異質性采用Meta回歸及亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析檢驗水準設為α=0.05。采用Egger's 檢驗判斷是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 通過數據庫檢索獲得相關文獻252篇，其中英文文獻3篇，通過其他途徑檢索獲得相關文獻12篇。文獻去重后得到156篇，通過閱讀文獻題目和摘要，16篇文獻因無本研究觀察的指標或與本系統評價不符而被剔除，初篩出140 篇，經逐層篩選，最終納入34 個RCT[2-3，5]，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的特征和偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局指標 對主要結局指標[血小板恢復至(100～125)×109/L 所需的時間]進行了分析，見圖2。共有26 項研究比較了rhTPO 組和rhIL-11 組血小板恢復至≥(100～125)×109/L 所需的時間。rhTPO組共841 例患者，rhIL-11 組共831 例患者，結果顯示rhTPO 組較rhIL-11 組顯著縮短血小板恢復至≥(100～125)×109/L的持續時間，兩組間差異有統計學意義[SMD-1.46，95%CI(-1.70，-1.22)，P＜0.001]。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風險評價結果

圖2 rhTPO及rhIL-11組血小板恢復至100～125×109/L所需時間比較的Meta分析

2.3.2 次要結局指標

2.3.2.1 血小板最高值 共有21 項研究對比了rhTPO 組和rhIL-11 組血小板的最高值，見圖3。rhTPO 組 共 有677 例 患 者 ，rhIL-11 組 共 有670 例 患者。Meta 分析的結果提示rhTPO 組的血小板最高值比rhIL-11 組更大，兩組間差異有統計學意義[SMD 1.031，95%CI(0.74，1.323)，P＜0.001]。

2.3.2.2 血小板≤50×109/L的持續時間 共有23項研究比較了rhTPO組和rhIL-11組血小板≤50×109/L的持續時間，見圖4。rhTPO 組共792 例患者，rhIL-11組共781例患者，結果顯示rhTPO組較rhIL-11組明顯縮短血小板≤50×109/L 的持續時間，兩組間差異有統計學意義[SMD-1.35，95%CI(-1.57，-1.13)，P＜0.001]。

2.3.2.3 血小板恢復至≥(70～75)×109/L 所需的時間 共有14項研究比較了rhTPO組和rhIL-11組血小板恢復至≥75×109/L所需的時間，見圖5。rhTPO組共465例患者，rhIL-11組共463例患者，結果顯示rhTPO組較rhIL-11 組顯著縮短恢復至≥75×109/L 的持續時間，兩組間差異有統計學意義[SMD-1.69，95%CI(-1.98，-1.39)，P＜0.001]。

圖3 rhTPO和rhIL-11組血小板恢復最高值比較的Meta分析

圖4 rhTPO和rhIL-11組血小板≤50×109/L持續時間比較的Meta分析

圖5 rhTPO和rhIL-11組血小板恢復至≥75×109/L所需時間比較的Meta分析

2.3.2.4 不良反應發生率 共有33項研究比較了rhTPO 組和rhIL-11 組的不良反應發生率，見圖6。rhTPO 組1 076 例患者中共有112 例發生不良反應。rhIL-11 組1 058 例患者中共有384 例發生不良反應。結果顯示rhTPO 組不良反應發生率顯著低于rhIL-11組，兩組間差異有統計學意義[RR 0.31，95%CI (0.25，0.38)，P＜0.001]。

2.3.2.5 血小板輸注例數比 共有11項研究比較了rhTPO組和rhIL-11組化療后血小板輸注例數比，見圖7。rhTPO組322例患者中共有41例輸注血小板。rhIL-11組316例患者中共有75例輸注血小板。結果顯示rhTPO組較rhIL-11組顯著降低血小板輸注比例，兩組間差異有統計學意義[RR 0.50，95%CI(0.30，0.85)，P=0.01]。
2.3.3 亞組分析及回歸分析 根據腫瘤類型、用藥時機、血小板最低值、血小板恢復值，rhTPO 及rhIL-11劑量對主要結局指標[血小板恢復至(100～125)×109/L所需的時間]進一步進行了亞組分析(表3)。主要結局指標亞組分析的組間差異都不顯著，并且組內的異質性也沒有出現明顯的下降。進一步行Meta 回歸分析(表4)，也提示腫瘤類型，用藥時機，血小板恢復值，rhTPO及rhIL-11劑量均不是異質性來源，提示可能存在其他導致異質性的因素。

圖6 rhTPO和rhIL-11組不良反應發生率比較的Meta分析

圖7 rhTPO和rhIL-11組血小板輸注例數比較的Meta分析

表3 血小板恢復至(100～125)×109/L所需時間的亞組分析結果

表4 Meta回歸分析

2.3.4 敏感性分析 采用Stata 14.0 軟件的“Metaninf”對主要結局指標[血小板恢復至(100～125)×109/L 所需的時間]進一步進行敏感性分析，結果顯示合并后SMD 的結果穩定性良好(圖8)。

2.3.5 發表偏倚評價 采用Egger’s 檢驗對主要結局指標[血小板恢復至(100～125)×109/L所需的時間]進行發表偏倚檢驗，結果提示P=0.022，提示存在發表偏倚的可能(圖9)。

圖8 rhTPO和rhIL-11組血小板恢復至100～125×109/L所需時間比較的敏感性分析

圖9 rhTPO和rhIL-11 組血小板恢復至(100～125)×109/L 所需時間比較的發表偏倚檢驗

3 討論

化療是治療惡性腫瘤的有效手段之一，可以提高患者生存，改善預后，甚至可治愈部分惡性腫瘤。CIT為化療常見的不良反應，發生率與腫瘤類型、治療方案和化療周期以及患者年齡、體能狀況等有關。CIT可能導致化療藥物劑量強度降低或化療時間延遲而影響療效，甚至需要輸注血小板，增加醫療費用，嚴重時可導致患者死亡。CIT的發生機制包括血小板生成減少、破壞增加以及分布異常。rhIL-11是一種由骨髓基質細胞產生的、受體表達于破骨細胞、巨核細胞和淋巴細胞等細胞表面刺激造血的細胞因子，它作用于造血干細胞及巨核細胞增殖過程，促進巨核細胞的成熟及分化，可增加血小板的數量及增強血小板的功能[36]，但其不良反應發生率較高，常見的不良反應包括乏力、水腫、頭痛、發熱、心律失常等，罕見不良反應包括猝死、過敏反應、毛細血管滲漏綜合征、急性心力衰竭等。TPO是一種主要來源于肝、腎及骨髓基質細胞的內源性生長因子，直接作用于骨髓造血干細胞，調控血小板生成的各個階段，進而增加血小板生成。rhTPO 與內源性TPO 有相似的升高血小板的作用機制。既往有多項研究報道，與rhIL-11 相比，rhTPO 可較快恢復血小板數量，較少發生不良反應，偶有發熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般無需處理，多可自行恢復。

本 文 就rhTPO 和rhIL-11 用 于CIT 的RCT 進 行Meta分析，結果顯示，rhTPO在提高血小板最高值、縮短血小板≤50×109/L 的持續時間、降低血小板輸注比例、縮短血小板恢復至≥(70～75)×109/L 及恢復至≥(100～125)×109/L的時間方面均優于rhlL-11，并可減少不良反應的發生。

盡管既往也有關于rhTPO及rhIL-11臨床應用的療效和安全性對比的薈萃性分析，但納入文獻數量較少，可能會影響檢驗結果。本次Meta分析中，納入研究的腫瘤類型、用藥時機、用藥劑量存在不一致的情況。但對上述因素分別進行亞組分析及Meta回歸分析，提示上述因素均不是異質性的主要來源，因此，可能存在其他導致異質性的因素。但本次研究納入的所有文獻均為隨機對照試驗，且對主要結局指標進一步進行敏感性分析，提示本次Meta分析結果的穩定性良好。

根據中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識，推薦血小板生長因子用于血小板計數＜75×109/L 的CIT 患者，當血小板計數恢復至≥100×109/L或血小板計數較用藥前升高50×109/L 時停藥。根據化療方案的強度(如使用大劑量阿糖胞苷)，預計在第一周期化療后可能出現Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的患者，推薦進行一級預防，即在血小板減少前使用血小板生長因子[37]。但一級預防的適用人群、時機及最佳給藥劑量尚有待進一步探索。對于前一化療周期出現過Ⅲ～Ⅳ度血小板減少、該周期化療后血小板計數有下降趨勢的患者，為保證后續化療如期、足量的進行，減少出血風險，則推薦進行二級預防，即化療結束后6～24 h 開始預防性使用血小板生長因子。rhTPO 和rhIL-11目前已廣泛應用于臨床，現已有多項臨床研究證實，與rhIL-11相比，rhTPO具有療效確切、不良反應少的優點，但該藥有致血小板過度升高而導致深靜脈血栓形成的風險[1]，故臨床使用過程中需密切監測血小板計數，有效防治血小板計數過高。