口腔外用藥物對口腔扁平苔蘚治療效果的Meta分析

路華林，路月亭，許彥枝，宋靜，劉鐵軍

1.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊 050011；2.石家莊市第三醫院，河北 石家莊 050011

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種T細胞介導的慢性炎癥性疾病，其患病率為0.5%～3%。由于其潛在的癌變可能性，OLP被納入口腔潛在惡性疾病[1]。OLP可能是一種尚未鑒定的自身抗原刺激易感患者從而使CD8+T細胞產生毒性，進而導致細胞凋亡而產生的病變[2]。

口腔扁平苔蘚在臨床分型中分為糜爛型和非糜爛型，非糜爛型又有網狀、環狀、斑塊和水皰等分型。目前OLP 的治療方案旨在改善癥狀、功能(即進食和說話)以及生活質量并且預防惡變的發生[3]。文獻中已提出雖然通過全身治療可以控制OLP 的惡化[4]，但局部治療被認為是最合適和最有效的，也是最容易實踐的，因此也是第一線治療[5]。使用外用軟膏、藥物注射及外用含漱液進行含漱等都是OLP的局部治療方法。治療口腔扁平苔蘚首先使用的藥物即外用皮質類固醇藥物。OLP局部方法中應用較多的藥物為外用皮質類固醇類藥物，除此之外有的醫師使用局部鈣調神經磷酸酶抑制劑(包括他克莫司，吡美莫司和環孢素)治療OLP，甚至還有醫師將姜黃素應用于臨床治療中，但以上這些藥物都沒有明確的臨床指南或者足夠的臨床證據指導臨床應用，存在一定的爭議。因此，本文的目的是研究分析局部藥物對口腔扁平苔蘚的治療療效，從而為醫生在臨床中診治OLP患者提供更好的治療選擇，進而改善治療效果。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機檢索為主、手工檢索為輔的方式，以“外用藥、口腔扁平苔蘚、隨機對照試驗”等中文檢索詞在中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫搜索；以“Topical drugs(MeSH)或Topical drugs (所有字段)和oral lichen planus (MeSH)或oral lichen planus (所有字段)和“randomized controlled trials (Mesh) 或randomized controlled trials(所有字段)”等英文檢索詞在Pubmed、Embase、Cochrane library 等數據庫檢索。搜索年限為各數據庫從數據庫建庫至2019年3月。

1.2 篩選標準

1.2.1 納入標準 (1)根據臨床特征，組織病理學和/或直接免疫熒光癥診斷出癥狀性或無癥狀OLP 的患者；(2)他克莫司、吡美莫司、環孢素、姜黃素和皮質固醇類藥物均在軟膏或含漱液制劑中；(3)至少有一項關于療效和安全性的預定結果；(4)試驗僅限于人類和隨機對照試驗(RCTs)；(5)語言僅為中文和英文。

1.2.2 排除標準 (1)病理學檢查發現惡變的口腔扁平苔蘚患者，需住院進行手術治療；(2)采用藥物局部注射于病變的口腔黏膜之中；(3)采取聯合用藥者，即全身用藥與局部用藥治療共同進行；(4)＜18歲的未成年患者及懷孕患者；(5)失訪率≥20%的文獻，非臨床隨機對照試驗；(6)重復出版，講座、會議、報告、論文及未公開發表的灰色文獻等文章。

1.3 文獻篩選過程 兩位研究人員首先篩選了相關研究論文，并進行了交流和驗證，然后在其上級醫師和相關專家的協助下討論了有爭議的文獻。如果無法判斷文章是否能夠被納入，則暫時將其納入，然后嚴格按照納入及排除標準通過對全文閱讀和分析進行評估，以確定是否將其包括在內。根據Cochrane 協作組織的偏倚風險評估工具[6]獨立評估納入文獻的質量，其具有七個領域：隨機序列生成、分配隱藏、參與者致盲和人員、結果評估的盲法、不完整的結果數據、選擇性發表和其他偏倚。

1.4 療效評價指標

1.4.1 有效率(effective rate，ER) 指的是患者在經過試驗治療周期后，臨床醫師根據其病變面積、形態、疼痛程度等多角度診斷藥物是否有效，分為痊愈、顯效、無效三個等級。有效率(%)=(痊愈人數+顯效人數)/實驗組(或對照組)總人數×100%。包括隨診1 個月、3個月、6個月的有效率。

1.4.2 視覺模擬評分(visual analogue scale/score，VAS) 即術后給患者一條從0 cm(不痛)到10 cm(不可忍受的劇烈疼痛)的線，患者根據自身情況在這條線中找一點，從而反映出患者的痛覺感受。此量表準確度可能因為患者的個體敏感程度等因素的不同而產生不夠精確的數值，但是因為其能直觀的表現出痛覺感受，所以被廣泛應用[7]。

1.5 統計學分析 使用Review Manager 5.3 軟件對所包含文獻進行分析。該研究在臨床模擬效果的視覺模擬量表中作為計量數據，選擇加權均數差(weighed mean difference，WMD)和95%置信區間(confidence interval，CI)表示效果量大小；由于有效率為分類資料，故而選擇相對風險(relative risk，RR)和95%置信區間來代表效應量大小。根據檢驗，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta 分析；I2＞50%時，采用隨機效應模型進行Meta 分析。繪制“漏斗圖”時需要選入五篇以上的文章才有意義。各項研究參考文獻較多，故通過漏斗圖可以直觀的檢驗納入文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果 初步納入相關文獻920 篇。通過題目和摘要及排除重復文獻，還有122篇，手動搜索1篇，通過兩名研究者的閱讀和討論排除95 篇，最后，本研究納入臨床隨機對照試驗相關文獻25篇，其中英文18篇[8-25]，中文7篇[26-32]，納入文獻基本特征見表1，分析流程見圖1。

2.2 文獻質量評價結果 通過Cochrane 協作偏倚風險評估工具對文獻中進行的方法學質量評估進行獨立評估，結果可信度高，因為大多數發表偏倚風險的研究數據較低，但是仍有小部分研究未能準確地表達隨機對照的方法和雙盲法的具體操作，具體評估結果見圖2、圖3。

2.3 他克莫司的Meta分析

2.3.1 他克莫司術后療效的Meta 分析 本次分析包含了10篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=16.08，P=0.07，I2=44%)，使用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=1.29，95%CI 1.15～1.46，RR 值的數據顯示，局部應用他克莫司與對照組比較，其治療口腔扁平苔蘚的效果差異有統計學意義(Z=4.18，P＜0.0001)，森林圖見圖4。

圖1 檢索流程圖

圖2 Cochrane協作組織的偏倚風險評估

圖3 Cochrane協作組織的偏倚風險評估表

圖4 他克莫司術后療效森林圖(固定效應模型)

2.3.2 他克莫司術后VAS分析 本次分析包含了5篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=5.03，P=0.28，I2=20%)，使用固定效應模型進行Meta分析：合并WMD=-0.27，95%CI-0.51～-0.04，WMD 值的數據顯示，局部應用他克莫司與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的VAS差異有統計學意義(Z=2.30，P=0.02)，見圖5。

2.3.3 他克莫司術后1個月(1～11周)VAS分析 本次分析包含了2 篇文獻，各個研究之間存在異質性(Chi2=6.96，P=0.008，I2=86%)，使用隨機效應模型進行Meta分析：合并WMD=0.06，95%CI-1.28～1.39，WMD值的數據顯示，局部應用他克莫司與對照組對比，其對口腔扁平苔蘚患者的VAS 改善差異無統計學意義(Z=0.08，P=0.93)，見圖6。

2.3.4 他克莫司術后3～6 個月(12～24 周)有效率分析 本次分析包含了2篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=1.39，P=0.24，I2=28%)，使用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=0.61，95%CI 0.45～0.82，RR 值的數據顯示，局部應用他克莫司與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的術后有效率差異有統計學意義(Z=3.3，P=0.001)，見圖7。

圖5 他克莫司術后VAS森林圖(固定效應模型)

圖6 他克莫司術后1個月(1～11周)VAS森林圖(隨機效應模型)

圖7 他克莫司術后3～6個月(12～24周)有效率森林圖(固定效應模型)

2.4 呲美莫斯的Meta分析

2.4.1 呲美莫斯術后療效的分析 本次分析包含了10篇文獻，各個研究之間存在異質性(Chi2=11.01，P=0.01，I2=73%)，使用隨機效應模型進行Meta 分析：合并RR=1.17，95%CI 0.77～1.80，RR 值的數據顯示，局部應用呲美莫斯與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異無統計學意義(Z=0.73，P=0.46)，見圖8。

2.4.2 呲美莫斯術后VAS 分析 本次分析包含了3 篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=3.38，P=0.18，I2=41%)，使用固定效應模型進行Meta分析：合并WMD=0.55，95%CI 0.08～1.02，合并效應量RR的檢驗顯示，局部應用呲美莫斯與對照組比較，對口腔扁平苔蘚患者的VAS差異有統計學意義(Z=2.28，P=0.02)，見圖9。

2.5 環孢素術后療效的Meta分析 本次分析包含了3 篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=3.91，P=0.14，I2=49%)，使用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=0.77，95%CI 0.59～1.01，RR 的數據顯示，局部應用環孢素與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異比較無統計學意義(Z=1.92，P=0.051)，見圖10。

圖8 呲美莫斯術后療效森林圖(隨機效應模型)

圖10 環孢素術后療效森林圖(固定效應模型)

2.6 姜黃素術后療效的Meta分析 本次分析包含了2 篇文獻，各個研究之間不存在異質性(Chi2=0.02，P=0.88，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=0.79，95%CI 0.60～1.04，RR值的數據顯示，局部應用姜黃素與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異無統計學意義(Z=1.66，P=0.10)，見圖11。

2.7 皮質類固醇的Meta分析

2.7.1 皮質類固醇的術后療效分析 本次分析包含了8 篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=11.65，P=0.11，I2=40%)，使用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=0.80，95%CI 0.71～0.92，RR 值的數據顯示，局部應用皮質類固醇與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異有統計學意義(Z=3.29，P=0.001)，見圖12、圖13。

圖11 姜黃素術后療效森林圖(固定效應模型)

圖12 皮質類固醇術后療效森林圖(固定效應模型)

圖13 皮質類固醇術后療效漏斗圖

2.7.2 皮質類固醇的術后VAS 分析 本次分析包含了7 篇文獻，各個研究之間存在異質性(Chi2=167.19，P＜0.000 1，I2=97%)，使用隨機效應模型進行Meta 分 析 ：合 并WMD=-0.18，95%CI-1.65～1.28，WMD 值的數據顯示，局部應用皮質類固醇與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異無統計學意義(Z=0.25，P=0.80)，見圖14。

2.7.3 皮質類固醇的術后3～6 個月(12～24 周)有效率分析 本次分析包含了2 篇文獻，各個研究之間存在較小的異質性(Chi2=1.51，P=0.22，I2=34%)，使用固定效應模型進行Meta 分析：合并RR=1.63，95%CI 1.11～2.38，RR 值的數據顯示，局部應用皮質類固醇與對照組比較，其對口腔扁平苔蘚患者的治療差異有統計學意義(Z=2.50，P=0.01)，見圖15。

圖14 皮質類固醇術后VAS森林圖(隨機效應模型)

圖15 皮質類固醇術后3～6個月(12～24周)有效率森林圖(固定效應模型)

3 討論

口腔扁平苔蘚是一種免疫介導的慢性系統性疾病。它通常涉及口腔黏膜，但也可能涉及其他部位[33]。單獨的臨床特征可以充分診斷，特別是當以“經典”網狀形式呈現時。必要時需要進行組織病理活檢才能診斷為口腔扁平苔蘚[34-35]。口腔扁平苔蘚分為糜爛型和非糜爛型。由于糜爛型口腔扁平苔蘚臨床癥狀明顯，有的病變組織甚至會發生惡變，因此OLP的治療多針對糜爛型病變。而OLP 局部治療被認為是第一線治療。臨床中應用的局部藥物主要有皮質類固醇藥物、他克莫司、呲美莫斯、環孢素、姜黃素等，但是目前他克莫司、呲美莫斯、環孢素、姜黃素沒有臨床指南指導其臨床應用，因此本系統研究匯總相關藥物的RCTs進行Meta分析，從而為醫生在臨床中診治OLP患者提供更好的用藥選擇。

本研究發現，在應用局部藥物治療結束后，姜黃素、環孢素及呲美莫斯藥物的局部應用對口腔扁平苔蘚無明顯療效；他克莫司、皮質類固醇類藥物局部應用對口腔扁平苔蘚有一定的臨床效果，但是如果從治療的長期角度看，關于藥物中長期(3～6個月)的有效率的內容，皮質類固醇在局部用藥中更有效，他克莫司在中長期的有效率中結果不佳，因此說明皮質類固醇作為一線用藥在中長期維持藥效及防止病變復發中更有效，與國際公認的一致；他克莫司作為二線用藥從中長期觀察病變復發方面相對更差一些。另外，關于姜黃素、環孢素、呲美莫斯等藥物還需要進行相關臨床試驗來觀察中長期療效。

口腔扁平苔蘚治療的一個明顯的治療效果指標就是患者疼痛緩解程度，用藥治療后患者疼痛程度降低，更容易讓患者緩解痛苦，在這方面，呲美莫斯比他克莫司和皮質類固醇類藥物顯示出優勢。由于研究中關于VAS的記錄數量較少，所以對于疼痛緩解方面更需要大量的臨床試驗研究來探討何種藥物緩解疼痛更有效。

本系統研究應用漏斗圖，定性的判斷漏斗圖的對稱性，結果顯示：漏斗圖基本對稱，個別漏斗圖稍不對稱，其偏倚可接受。本研究根據數據的異質性選擇正確的效應模型，能夠使結果穩定可信。

本系統性評價提示對于短期應用局部藥物治療口腔扁平苔蘚，他克莫司及皮質類固醇類藥物局部應用治療口腔扁平苔蘚均有臨床效果，可以輔助用呲美莫斯緩解患者疼痛。在長期應用及防止病變復發方面，臨床中更推薦皮質類固醇類藥物。對于臨床中藥物的價格，皮質類固醇類藥物應用時間長，技術相對成熟，種類多(有曲安奈德口腔軟膏、復方地塞米松軟膏、倍他米松軟膏等，其中臨床中曲安奈德口腔軟膏應用更為廣泛、更成熟)，價格也相對便宜，更適合臨床中的局部應用治療。因此，臨床醫師應該平衡利弊，根據患者情況和臨床實際需要，正確選擇局部外用藥物治療。

對于藥物的不良反應，MORITA 等[36]報道了一例使用他克莫司軟膏的口腔扁平苔蘚患者發生癌變，病理報告顯示有鱗狀細胞癌，目前為止，關于外用藥物的長期療效和安全性仍需要更多的高質量的臨床試驗來研究和探討。

總之，在局部治療口腔扁平苔蘚中的藥物中，皮質類固醇藥物療效好，藥效長，推薦使用，他克莫司、呲美莫斯、環孢素有一定的療效，可以在臨床中使用，不過，姜黃素療效不佳，不推薦在臨床中應用。