度拉糖肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效及安全性

張文龍，葉鵬，鄭莉，魏東

成都市第二人民醫院內分泌與代謝性疾病科，四川 成都 610021

隨著人們生活水平的提高，2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)的發病率逐年增加，目前我國18歲以上人群T2DM的患病率高達10.4%[1]，T2DM也是公認的嚴重影響人類健康的代謝性疾病。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)作為另一被人們所熟知的代謝性疾病，全球患病率高達25%[2]，其與肥胖、代謝綜合征、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病都有著密切的關系[3-4]。然而T2DM 患者中NAFLD的伴隨率高達60%～75%[5]，如何管理好T2DM合并NAFLD 患者是目前臨床工作所面臨的巨大挑戰。其中，選取有效降糖，同時又能減輕體質量、改善脂代謝紊亂，且肝臟安全性良好的藥物是治療的關鍵。人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是一種葡萄糖依賴性腸促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制食欲、減輕體質量等作用[6]。度拉糖肽是近期于我國上市的新型GLP-1 受體激動劑周制劑，國外的研究顯示，其在控制血糖的同時既能減輕體質量，且無明顯肝臟毒性[7]，是治療T2DM合并NAFLD良好選擇。目前國內關于度拉糖肽對T2DM合并NAFLD的療效及安全性的研究鮮有報道，本研究擬觀察度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD患者中的臨床應用療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7～10月成都市第二人民醫院住院部收治的50例初診T2DM合并NAFLD的患者，其中男性33 例，女性17 例；年齡18～65 歲，平均(50.44±7.05)歲；糖化血紅蛋白(9.15±0.67)%。所有患者均符合1999 年世界衛生組織(WHO)對糖尿病診斷的標準[8]以及《2018 版中國非酒精性脂肪性肝病防治指南》[9]對NAFLD 的診斷標準。排除標準：①年齡＜18 歲或＞65 歲；②合并急性感染性疾病；③1 型糖尿病；④合并腫瘤；⑤肌酐清除率＜60 mL/h；⑥肝功能明顯異常(谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶＞3 倍正常上限和/或總膽紅素＞34.2 μmol/L)；⑦妊娠。本研究方案經成都市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予糖尿病健康教育，由專人制定膳食處方，監測空腹及三餐后2 h指血糖，并每周行中等強度有氧運動至少120 min，在此基礎上給予度拉糖肽治療12 周，度拉糖肽起始劑量為0.75 mg 每周一次皮下注射，如無明顯不良反應，1 周后調整劑量為1.5 mg/周。

1.3 觀察指標 分別檢測所有患者在治療前、治療12 周后的空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質量指數(BMI)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)及肝臟彩超的變化，并記錄治療期間的藥物不良反應。

1.4 脂肪肝療效判斷[10]顯效：自覺癥狀消失，肝臟酶學指標(AST、ALT、GGT)恢復正常，肝臟彩超形態學恢復正常；有效：自覺癥狀大幅減輕，肝臟酶學指標下降至治療前的2/3 以下，肝臟彩超形態學好轉；無效：自覺癥狀無變化或加重，肝臟酶學指標無變化或下降未超過治療前的2/3，肝臟彩超形態學無好轉。總有效率=顯效人數+有效人數/總人數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPS-S22.0 軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用配對t檢驗，計數資料以百分率表示，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后的代謝相關指標及肝臟酶學指標比較 度拉糖肽治療12 周后，患者的FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、TG、TC、ALT、AST、GGT 較治療前明顯下降，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 患者治療前后的代謝相關指標及肝臟酶學指標比較(n=50，±s)

表1 患者治療前后的代謝相關指標及肝臟酶學指標比較(n=50，±s)

時間治療前治療后t值P值FPG(mmol/L)9.50±0.86 5.74±0.68 26.40＜0.01 2 hPG(mmol/L)15.68±1.96 8.36±1.69 19.57＜0.01 HbA1c(%)9.15±0.67 6.81±0.78 23.04＜0.01 BMI(kg/m2)26.45±1.42 23.35±1.01 18.33＜0.01 TC(mmol/L)5.40±0.93 3.46±0.87 11.13＜0.01 TG(mmol/L)4.89±0.25 2.19±0.58 28.85＜0.01 ALT(U/L)66.02±11.73 44.24±11.43 10.20＜0.01 AST(U/L)61.64±13.18 36.72±9.94 10.57＜0.01 GGT(U/L)68.64±10.20 31.78±10.09 21.96＜0.01

2.2 脂肪肝療效 度拉糖肽治療12 周以后，脂肪肝治療總有效率達72.0%(36/50)，其中顯效15 例，有效21例，無效14例。

2.3 安全性 試驗過程中所有患者均未出現低血糖。不良反應以胃腸道癥狀為主，程度均較輕，其中惡心1例，嘔吐2例，腹瀉1例，總不良反應發生率為8.0%。

3 討論

NAFLD與T2DM相互作用、相互影響，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等代謝性疾病促進了T2DM的發生、發展，研究證實NAFLD不僅是T2DM的獨立危險因素之一[3]，而且NAFLD還增加了T2DM患者大血管及微血管并發癥的發生[11-12]。與此同時T2DM患者中NAFLD 的發生率較正常人群大大增加[13]，而且T2DM合并NAFLD患者肝硬化、肝癌的發生風險明顯升高[14]。因此在臨床工作中不應該將這兩種疾病分別對待，在治療糖尿病的過程中更應該重視脂肪肝的治療。目前針對NAFLD的治療主要以飲食控制及運動為主[15]，但多數患者不能持之以恒，而致使該病的治療效果欠佳，這也增加了T2DM 合并NAFLD 治療的難度。針對此類患者，在選擇降糖藥物時需更多考慮肝臟安全性及是否有減輕體質量及改善脂代謝紊亂等作用。

GLP-1作為一種葡萄糖依賴性腸促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制食欲、減輕體質量等作用。同時大量臨床研究證實GLP-1受體激動劑對NAFLD有明顯的改善作用[16]。度拉糖肽是最近在我國上市的GLP-1 受體激動劑周制劑。國外的研究報道，T2DM合并NAFLD的患者給予度拉糖肽0.75 mg/周治療12周后不僅血糖得到了控制、體質量有所減輕、脂代謝紊亂有所改善，而且肝臟酶學指標較治療前明顯降低[17]，由此可見度拉糖肽可能是治療T2DM 合并NAFLD 的有效藥物。但是，目前為止，關于度拉糖肽對T2DM 合并NAFLD 的療效及安全性的研究國內報道較少。本研究初步探討了中國人群中度拉糖肽對T2DM 合并NAFLD的療效及安全性。

本研究發現使用拉糖肽治療12 周后T2DM 合并NAFLD 患者FPG、2 hPG、HbA1c、BMI 均較治療前明顯降低，同時ALT、AST、GGT 等肝臟酶學指標、肝臟彩超形態學均較治療前有所改善，這也與SEKO 等[17]的研究一致。度拉糖肽所導致的肝臟獲益機制目前尚不清楚，可能與其改善血糖和減輕體質量有關[18]，同時GUPTA 等[19]研究發現肝細胞同樣存在GLP-1 受體，GLP-1 受體激動劑可通過調節胰島素信號通路，以此減少肝細胞脂肪變性。因此，除了減輕體質量和改善血糖外，GLP-1 受體激動劑還可能對NAFLD 有直接和獨立的作用。

度拉糖肽的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，研究過程中無低血糖事件的發生，主要的不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，且較輕微，并隨著治療的延長逐漸消失。

綜上所述，本研究發現度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD 的治療中兼顧療效性與安全性，在降糖的同時能有效的減重，改善脂代謝紊亂、肝臟功能。但本研究隨訪時間較短，同時樣本量較小，ALT、AST、GGT等肝臟酶學指標只是間接反映肝臟病情的變化，鑒于條件限制，本研究未行肝臟活檢來確認度拉糖肽在T2DM 合并NAFLD 人群中的作用。因此本研究結論需要更大樣本、更長時間隨訪的研究以進一步明確。