空腹血糖升高的妊娠期糖尿病孕婦時間-血糖曲線下面積與妊娠結局的關系

劉繼群，董晨，簡潔英

深圳市龍崗區第二人民醫院產科，廣東 深圳 518000

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的發病率近年在全球范圍內逐步上升，根據世界衛生組織(WHO)2013 頒布的《妊娠期高血糖診斷與分類標準》，我國的發病率為17.5%[1]。近年來，通過對GDM 孕婦的規范診療和孕期血糖的嚴格控制，孕產婦和新生兒并發癥已明顯改善，但宮內高血糖暴露仍會增加子代發生糖代謝異常的風險，GDM 仍是子代發生糖耐量受損的獨立危險因素[2]。隨著對該病發病機制的不斷研究,人們認為大部分與胰島素抵抗有關。有研究表明口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)時間-血糖曲線下面積(area under the curve，AUC)是依據口服葡萄糖耐量的時相信息來量化總血糖升高的指標之一，可以用來預測妊娠結局及產后糖尿病的發生[3]。本研究旨在探討空腹時間點血糖升高的妊娠期糖尿病孕婦時間-血糖曲線下面積與妊娠結局的相關性，旨在為進一步完善GDM 的管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年12月在龍崗區第二人民醫院產前檢查并分娩，孕期規范診治的450 例空腹血糖升高的GDM 孕婦及450 例健康孕婦進行研究。納入標準：單胎，孕24～28 周行75 g OGTT試驗，空腹血糖升高的孕婦。排除標準：糖尿病合并妊娠者、嚴重的心肺或肝腎功能受損、良性腫瘤、＜28周分娩及多胎等。糖尿病診斷標準：采用2010年國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)推薦的診斷標準，即孕24～28周行OGTT試驗，空腹及服糖后1 h、2 h 的血糖正常值上界分別為5.1 mol/L、10.0 mol/L、8.5 mol/L。任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。確診糖尿病后給予飲食及運動建議，定期檢查，對血糖控制不佳者予胰島素治療。GDM 孕婦平均年齡(29.67±1.47)歲，結束分娩平均孕齡(38.4±1.3)周。健康孕婦平均年齡(29.66±1.35)歲，結束分娩平均孕齡(39.5±1.2)周。GDM 組及健康組孕婦的年齡、分娩孕齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究以本院醫學倫理委員會批準，所有孕婦均自愿簽署知情同意書。

1.2 分組方法 根據近似梯形面積公式計算AUC約等于兩個梯形面積相加，即AUC=空腹血糖/2+餐后1 h 血糖+餐后2 h 血糖/2(圖1)。以OGTT 中3 個時間點診斷界值的AUC 16.80 mmol/(L·h)為界，將450 例GDM 孕婦分為253 例和197 例，兩者AUC 的中位數分別為14.42 mmol/(L·h)和18.44 mmol/(L·h)，考慮到臨床實際應用的問題，選取整數14.50 mmol/(L·h)和18.50 mmol/(L·h)作為調整分位點。將900 例孕婦按OGTT-AUC 不同分為＞14.50 mmol/(L·h)[＞14.50 mmol/(L·h)組，383 例]及＜14.50 mmol/(L·h)[＜14.50 mmol/(L·h)組，517 例]；將450 例GDM 孕婦 按OGTT-AUC 不 同 分 為 ＜14.50 mmol/(L·h) [＜14.50 mmol/(L·h)組，128 例]、14.50～16.79 mmol/(L·h)[14.50～16.79 mmol/(L·h)組，125例]、16.80～18.49 mmol/(L·h)[16.80～18.49 mmol/(L·h)組，106例]、≥18.50 mmol/(L·h)[≥18.50 mmol/(L·h)組，91例]。

圖1 口服葡萄糖耐量試驗的時間-血糖曲線

1.3 觀察指標 分析各組孕婦的新生兒出生體重、是否發生早產、剖宮產，妊娠期高血壓疾病、胰島素使用情況等妊娠不良結局，其中新生兒出生體質量大于該胎齡正常體質量第90 百分位者為大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多個樣本的計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。引入受試者工作特征(ROC)曲線，計算OGTT 曲線下面積對大于胎齡兒的預測值。

2 結果

2.1 GDM 及 非GDM 孕 婦 根 據OGTT-AUC 分組的不良妊娠結局比較 ＞14.50 mmol/(L·h)組孕婦的LGA、早產、妊娠期高血壓疾病發生率明顯高于＜14.50 mmol/(L·h)組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 GDM及非GDM孕婦根據OGTT-AUC分組的不良妊娠結局比較[例(%)]

2.2 GDM 孕婦按OGTT-AUC 分組的圍產結局比較 四組GDM 孕婦隨著AUC 數值的增多LGA 發生率呈逐步增多趨勢，LGA發生率比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，其中＜14.50 mmol/(L·h)組與14.5～16.79 mmol/(L·h)組孕婦的LGA發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而＜14.50 mmol/(L·h)組與16.8～18.49 mmol/(L·h)組、≥18.50 mmol/(L·h)組比較明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05)；≥18.50 mmol/(L·h)組與16.8～18.49 mmol/(L·h)組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，≥18.50 mmol/(L·h)組與14.5～16.79 mmol/(L·h)組比較LGA 發生率明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)；四組孕婦的早產兒及妊娠期高血壓疾病發生率呈逐漸增加趨勢，但組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)；四組孕婦的剖宮產發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)；四組孕婦的胰島素使用率隨AUC增大逐漸增多，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 OGTT 曲線下面積對LGA 的預測值 ROC曲線下面積為0.621 (95%置信區間：0.518～0.724，P=0.042)，提示OGTT 曲線下面積對LGA 的預測有一定臨床意義，見圖2。

表2 GDM孕婦按OGTT-AUC分組的圍產結局比較[例(%)]

圖2 OGTT 曲線下面積對大于胎齡兒的預測值。

3 討論

3.1 75 g OGTT 不同時間點血糖對妊娠的影響 大量研究表明，孕期高血糖與母兒不良妊娠結局高度相關。GDM 孕婦的妊娠結局具有異質性，王成書等[4]發現OGTT各項指標中隨著異常血糖數目的增多，不良妊娠結局明顯增加。分析可能與空腹血糖及服糖后血糖所對應的胰島素釋放原理不同有關，空腹血糖主要反映夜間胰島素基礎表達狀態，餐后1 h 血糖的升高，則提示胰島β細胞功能受損[5]，OGTT不同時間點的不同血糖值可以作為β細胞的基礎水平和儲值狀態的了解方式，而OGTT 異常數目越多則提示胰島的基礎狀態及儲值功能均受損嚴重，不良妊娠結局愈加增多。懷瑩瑩等[6]研究指出空腹血糖升高合并餐后1 h 或2 h 血糖異常者，不良妊娠結局明顯增加。黃兆明等[7]認為孕期空腹血糖水平與巨大兒呈正相關，GDM孕婦空腹血糖每上升1 mmol/L，其巨大兒的風險升至5.191 倍。研究認為OGTT 的各種特征與不同的不良妊娠結局有關，空腹高血糖與巨大兒、大于胎齡兒和剖宮產明顯相關，OGTT 2 h的高血糖更有可能導致早產[8]。結合OGTT的三個數值，采用時間-血糖曲線下面積可用于評估圍產期不良結局的風險。

3.2 75 g OGTT 時間-血糖下面積與妊娠相關性 妊娠期間體內各激素水平的調控會造成生理性胰島素抵抗狀態，但只有少數孕婦發展成GDM，提示GDM孕婦除了生理性胰島素抵抗可能額外有慢性胰島素抵抗[9]。OGTT試驗是一種葡萄糖負荷試驗，口服葡萄糖后胰島素高峰應在服糖后1 h，峰值為空腹胰島素的5～10倍，2 h、3 h后達到空腹水平[10]。結合胰島素分泌方式，單獨測量某點的胰島素水平不足以評估糖負荷后胰島素的升高程度及峰值水平，而時間-血糖曲線下面積的測量可隨著時間的推移對胰島素水平的綜合表達做出更好的評估[11]，是被用來量化的OGTT 期 間 血 糖 的 總 升 高[12]。2014 年MORBIDUCCI等[13]發現AUC 可以很好的預測妊娠結局和遠期糖尿病的發生風險，OGTT-AUC 峰值較高和峰值后下降較慢的孕婦，遠期糖尿病發生風險更高。研究發現單純空腹血糖異常的GDM 孕婦中OGTT-AUC＜13 mmol/(L·h)為發生不良妊娠結局的保護因素[14]。而隨著OGTT-AUC增加，GDM孕婦的巨大兒、早產和子癇前期的發生率逐漸增多[15]。與之不同的是，有學者等認為OGTT-AUC 中1 h 權值干擾較大，僅在排除其干擾因素后，時間-血糖曲線下面積值才能表達不同的糖代謝異常狀況[16]。另有研究認為無論孕婦是否有糖尿病，AUC較高的孕婦發生不良妊娠結局的風險均較高，在AUC值相似的患者中，除了高血壓疾病外，接受有效干預和管理的GDM 及非GDM 孕婦的妊娠結局相似[17]。目前國內外研究均同時研究三點血糖，考慮餐后1 h占權值過重，本研究側重于空腹血糖，結合OGTT的三個值，采用了OGTT曲線下面積，即幾何平均值，來評估孕婦高血糖的嚴重程度及不良圍產期結局的風險。

本研究發現，無論是否妊娠期糖尿病，OGTT-AUC≥14.50 mmol/(L·h)孕婦其不良妊娠結局均明顯高于AUC＜14.50 mmol/(L·h)，提示AUC可以做為衡量所有孕婦高血糖的一種測量方法，臨床上應針對OGTT-AUC≥14.50 mmol/(L·h)的患者進行積極的管理；而GDM組中隨著AUC的增加，早產、妊娠期高血壓疾病、大于胎齡兒的發生率呈增加趨勢，其中大于胎齡兒的發生率差異具有統計學意義。也就是說，AUC 對于預測孕婦不良妊娠結局的發生風險具有一定的臨床意義

3.3 AUC-OGTT與新生兒體質量的相關性 2009年KIM 等[18]采用100 g OGTT 曲線下面積作為GDM的定量方法，發現大于胎齡兒的發生率隨時間-曲線下面積的增大而增加，但其計算公式復雜，難以臨床推廣。陳晨等[19]研究認為OGTT-AUC 作為連續變量值，與新生兒出生體質量呈明顯正相關，對大于胎齡兒有一定的預測效能。但上述研究通常包括OGTT的更多時相點的血糖觀察。本文引用ROC 曲線提示OGTT-AUC對于大于胎齡兒有一定預測價值。

綜上所述，在臨床工作中，可根據孕婦的OGTT值計算AUC，對于偏高者，無論是否有糖尿病，均應盡早采取飲食、運動干預，盡可能減少不良妊娠結局的發生。OGTT 時間-血糖曲線下面積作為評價血糖水平的一項指標，對大于胎齡兒發生有很好的臨床實用價值。臨床上應根據OGTT-AUC 的不同對孕婦進行分層管理，針對性干預。