血清apelin、FGF-21與妊娠期合并亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦脂代謝和甲狀腺激素的關系

楊金光，汪海瑛

1.安康市婦幼保健院婦產科，陜西 安康 725000；2.安康市中心醫院婦產科，陜西 安康 725000

甲狀腺功能減退簡稱甲減，是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌異常或其生物效應不足所致的一類內分泌疾病[1]。當甲減患者僅有血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平輕度升高而FT3、FT4等其他甲狀腺激素水平正常，患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀的稱為亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SuHT)[2]。SuHT 是潛在的甲減，對患者的心肺功能影響較大，是心血管疾病的危險因素，可能導致心功能不全或動脈粥樣硬化疾病和心血管性病死等不良的心臟終點事件。妊娠期SuHT 發病率較高，約占全部妊娠期甲狀腺病的90%，對妊娠結局有較大的影響，威脅母嬰健康[3-4]。目前臨床上對妊娠期SuHT的診斷主要通過血液成分分析，然而很多疾病(如缺鐵性貧血、慢性腎炎、正常甲狀腺病態綜合征等)會引起血液系統成分改變，容易造成誤診，因此有必要探尋特異性生物學標志物，方便對其作出科學的診斷。眾所周知，甲狀腺功能減退癥可影響血脂產生異常，apelin 是一種受胰島素調控的脂肪細胞因子，具有多種生物學功能(如降血壓、強心肌、促進調解免疫等)，其與糖脂代謝關系密切[5-6]，因此推測apelin 可能與妊娠期SuHT 有關。成纖維細胞生長因子-21 (fibroblast growth factor-21，FGF-21)是一種與糖脂代謝有關的因子[7]，可能與妊娠期SuHT 有關。本文特對比了妊娠期SuHT 孕婦與健康孕婦的血清apelin、FGF-21與脂代謝及甲狀腺激素指標水平，并分析兩者與脂代謝指標及甲狀腺激素指標的關系，以期為妊娠期SuHT的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇安康市婦幼保健院2016年3月至2019年5月收治的75例妊娠期合并SuHT孕婦為觀察組。納入標準：(1)符合妊娠期SuHT 的臨床診斷標準[8]；(2)年齡＜40 歲，一般資料完整；(3)單活胎妊娠；(4)近期未服用影響本研究相關檢查指標的藥物。排除標準：(1)合并有腎功能障礙、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病可能影響本研究調查指標者；(2)甲狀腺激素水平受其他因素影響者；(3)未能完成本研究中所有調查項目者。另選擇同期產檢健康孕婦75 例為對照組。觀察組孕婦中，年齡20～39 歲，平均(27.35±3.27)歲；體質量指數(body mass index，BMI)20.4～26.3 kg/m2，平均(23.64±2.31)kg/m2；孕周18～40周，平均(30.21±6.74)周；孕次1～3 次，平均(2.01±0.74)次。對照組孕婦中，年齡21～40 歲，平均(28.16±3.48)歲；BMI 20.1～25.3 kg/m2，平均(23.05±2.24) kg/m2；孕周19～38周，平均(29.35±6.37)周；孕次1～3次，平均(2.03±0.68)次。兩組孕婦的年齡、BMI、孕周、孕次等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。本研究經安康市婦幼保健院院倫理委員會審核通過，所有孕婦及家屬均積極配合參與本研究，患者對研究內容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 于觀察組入院次日、對照組行產檢當日采集空腹靜脈血5 mL，血樣本采集后，在3 000 r/min 下離心10 min，有效離心半徑為10 cm，取上清液保存于-20℃冰箱待測。

1.2.2 觀察指標與檢測方法 (1)血脂指標：血脂水平采用德國西門子公司生產的全自動化分析儀(AD-VIA1800)檢測，具體指標包括血脂指標中的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、載脂蛋白A (apolipoprotein A，ApoA)、甘 油 三 酯(triglyceride，TG)、載 脂 蛋 白B(apolipoprotein B，ApoB)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)；(2)甲狀腺激素指標：采用化學發光法檢測甲狀腺激素水平，具體指標包括：促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離四碘甲腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)，相關試劑盒均購于武漢明德生物科技股份有限公司，檢測過程嚴格按照試劑盒說明進行操作；(3)血清apelin、FGF-21水平：采用酶聯免疫雙抗體夾心法測定血清apelin 及FGF-21 水平，采用美國ADL 公司的Multiskan MK3 酶標儀及配套試劑盒，測定血清apelin、FGF-21水平，操作過程嚴格按照說明進行，采用酶標儀在450 nm波長測定吸光度(optical density，OD)值，根據標準曲線計算測試血樣中apelin、FGF-21 濃度；(4)不良妊娠結局：流產、早產、胎兒宮內生長受限、低出生體質量兒、新生兒甲減等不良妊娠結局的發生率。

1.3 統計學方法 應用SPSS25.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Pearson 檢驗法進行相關性分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB 水平比較 觀察組孕婦的TC、TG、LDL 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但HDL、ApoA、ApoB 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組孕婦的甲狀腺激素指標及血清apelin、FGF-21 水平比較 觀察組孕婦的TSH、apelin 及FGF-21 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但FT3、FT4 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組孕婦的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB水平比較(±s)

表1 兩組孕婦的TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB水平比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數75 75 TC(mmol/L)6.53±0.58 5.47±0.48 12.193＜0.05 TG(mmol/L)2.54±0.43 1.82±0.30 5.849＜0.05 HDL(mmol/L)1.54±0.23 1.62±0.21 0.730 0.467 LDL(mmol/L)4.29±0.58 3.12±0.41 14.265＜0.05 ApoA(g/L)1.66±0.49 1.63±0.51 0.364 0.723 ApoB(g/L)0.87±0.26 0.85±0.28 0.453 0.651

表2 兩組孕婦的TSH、FT3、FT4、apelin及FGF-21水平比較(±s)

表2 兩組孕婦的TSH、FT3、FT4、apelin及FGF-21水平比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數75 75 TSH(mIU/L)8.38±1.34 2.24±0.76 34.517＜0.05 FT3(pmol/L)5.88±0.57 5.73±0.62 1.542 0.125 FT4(pmol/L)14.47±1.61 14.36±2.15 0.467 0.641 apelin(ng/L)485.32±21.47 332.18±15.79 49.763＜0.05 FGF-21(ng/mL)20.35±4.37 3.84±1.33 33.197＜0.05

2.3 apelin、FGF-21 與各指標的相關性 妊娠期SuHT 孕婦的血清apelin、FGF-21 水平與TC、TG、LDL、TSH 水 平 呈 正 相 關(P＜0.05)，與FT3、FT4、HDL、ApoA、ApoB 水平無明顯相關性(P＞0.05)，見表3。

2.4 兩組孕婦的不良妊娠結局比較 觀察組孕婦的總不良結局發生率為18.67%，明顯高于對照組的6.67%，差異有統計學意義(χ2=5.013，P=0.022＜0.05)，見表4。

表3 apelin、FGF-21與各指標的相關性

表4 兩組孕婦的妊娠不良結局比較(例)

3 討論

甲狀腺是維持機體正常代謝的重要分泌腺體之一，甲狀腺激素在肝臟、脂肪等組織器官中發揮著重要的作用，參與了TC、TG 的合成及分解過程，甲狀腺激素合成或分泌不足是甲減的主要表現[9]。SuHT 是指TSH 水平增高而FT3、FT4 水平保持在正常值范圍的一種甲狀腺功能障礙，若不及時對其進行有效處理，可發展為甲減。為了滿足母嬰生理需要，妊娠期孕婦機體會對此作出相應的適應性反應，甲狀腺處于應激狀態，這種生理性應激狀態可刺激甲狀腺分泌更多的甲狀腺激素，進而促使妊娠期孕婦的甲狀腺常處于代償狀態，極易引起甲狀腺功能異常。妊娠期SuHT 有較高的發病率，并對孕婦的妊娠結局有較大影響，若未進行及時有效的治療干預將對患者的圍產期妊娠結局造成不良影響。apelin是一種血管緊張素受體相關受體蛋白的內源性配體，是受胰島素調控的脂肪細胞因子，具有多種生物學功能，與糖脂代謝關系密切[10]。FGF-21是FCF基因家族的一員，參與機體糖脂物質代謝過程，通過增加機體能量消耗調節血脂，是一種與糖脂代謝有關的因子[11-12]，可能與妊娠期SuHT有關。

本研究結果顯示，觀察組孕婦的TC、TG、LDL 水平高于對照組，說明妊娠期SuHT 患者存在血脂水平升高的情況，分析其原因是由于甲狀腺激素上調了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性的同時增加其合成，從而促進TC合成，導致血液中TC濃度增加，引發脂肪代謝紊亂[13]。另外，妊娠期孕婦機體為滿足母體及胎兒的需求會發生一系列生理變化，其腸道對脂肪的吸收能力增強，易引發生理性高血脂[14]。SuHT甲狀腺自身發生了病變，導致甲狀腺激素水平失調，引起代謝紊亂。本研究中觀察組TSH 水平高于對照組，而兩組患者的FT3、FT4 水平差異無統計學意義，這也與臨床既往研究報道的結果基本相符[15]。血清apelin及FGF-21水平觀察組高于對照組，相關性分析顯示apelin、FGF-21水平與TC、TG、TSH、LDL呈正相關關系，提示血清apelin及FGF-21的水平變化能夠反映妊娠期SuHT 孕婦的血脂狀態水平，與既往研究具有一致性[16]，因此可通過對孕婦apelin、FGF-21水平的監測，用以判斷孕婦出現SuHT 的發生風險。另有研究表明FGF-21水平的改變可能與甲狀腺激素調控有關[17-18]，妊娠期SuHT 孕婦的甲狀腺激素分泌不足，TSH水平升高促進甲狀腺激素分泌，甲狀腺激素水平升高導致機體的基礎代謝強化，進而加快機體新陳代謝速度，進而引起脂質代謝有關的FGF-21 水平升高。然而關于妊娠期SuHT 血清apelin 水平異常升高的原因，尚未見有研究對其進行詳細分析，推測其原因可能是與妊娠期SuHT 孕婦存在脂代謝紊亂有關，但具體機制尚待進一步深入研究。

本研究結果顯示，觀察組孕婦的不良妊娠結局的發生率高于對照組，提示妊娠期SuHT 可導致妊娠不良結局發生的危險概率，與既往研究一致[19-20]，提示早期監測SuHT予以有效干預措施是預防不良妊娠結局的可行手段之一。由于本研究中發生不良妊娠結局的病例較少，加之研究時間有限，故沒有深入分析血清apelin、FGF-21 水平與妊娠期SuHT 不良妊娠結局發生率的關系，有待后續收集更多病例以進一步研究。此外，本研究也存在一定的不足之處，在研究中雖證實血清apelin、FGF-21 水平與妊娠期SuHT 孕婦的脂代謝和甲狀腺激素水平密切相關，但由于病例及研究條件的限制，未對其具體機制進行深入研究，尚待后續從分子學角度進行專題研究予以補充。

綜上所述，妊娠期SuHT 孕婦血清apelin、FGF-21水平異常升高，且與TC、TG、TSH、LDL 呈正相關，檢測妊娠期SuHT 孕婦血清apelin、FGF-21 水平可反映其脂代謝和甲狀腺激素水平，且apelin、FGF-21 還與不良妊娠結局有關，可考慮將兩者作為輔助臨床診斷妊娠期SuHT及預估不良妊娠結局風險的指標。