睪丸腫瘤61例臨床與病理特征分析

黃卓雅，陳思，藍創歆，廖鵬娟，黃楚楚，田璽擇，曾麗華

惠州市中心人民醫院病理科1、泌尿外科2，廣東 惠州 516001

睪丸腫瘤發病率低，是容易被忽視的疾病，然而它被認為高度可治愈，若接受有效的基于順鉑的化療，十年相對生存率接近95%[1]。自世界衛生組織(WHO)2016 年對泌尿和男性生殖系統腫瘤分類更新以來[2-3]，在睪丸生殖細胞腫瘤的起源、分子病理、免疫組織化學和遺傳學等方面進行了許多修訂。筆者認為主要的變化有兩方面，一是使用生殖細胞原位腫瘤(germ cell neoplasia in situ，GCNIS)這一新名稱作為癌前病變，二是將青春期前型與青春期后型腫瘤區別開來。目前病理學分類為生殖細胞原位腫瘤相關生殖細胞腫瘤(germ cell tumors derived from germ cell neoplasia in situ，GCNIS)、非生殖細胞原位腫瘤相關生殖細胞腫瘤(germ cell tumors unrelated to germ cell neoplasia in situ)、性索-間質腫瘤(sex cord-stromal tumours)、混合性生殖細胞-性索-間質腫瘤(tumour containing both germ cell and sex cord-stromal elements)、睪丸和睪丸旁組織其他雜類腫瘤(miscellaneous tumours of the testis and paratesticular tissue)、淋巴造血系統腫瘤(haematolymphoid tumours)以及繼發性睪丸腫瘤(secondary tumours of the testis)等七大類。更新后，臨床對于各類睪丸腫瘤的起源、診治、臨床結局有了新的認識，特別是生殖細胞腫瘤的預后，受發病年齡、臨床分期[4-5]、化療敏感性[6]等多方面因素影響。本文將結合新分類對我院近11 年收治的睪丸腫瘤患者的臨床、病理特征及惡性腫瘤預后進行統計分析，并復習相關文獻，以期為臨床診療提供更多參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析惠州市中心人民醫院2008—2019 年間經病理確診的61 例睪丸腫瘤患者的臨床診治資料，包括患者的年齡、手術方式、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、治療經過等，對常見惡性腫瘤患者進行生存期隨訪，隨訪截止時間為2020 年2月。其中精原細胞瘤18 例(29.5%)、非精原細胞瘤25例(41.0%)、原發性睪丸淋巴瘤13例(21.3%)、繼發性睪丸淋巴瘤3例(4.9%)、睪丸轉移癌2例(3.3%)。

1.2 分類方法 基于2016 年WHO 更新的男性生殖及泌尿系統腫瘤遺傳學分類標準[2-3]。

2 結果

2.1 精原細胞瘤 18 例精原細胞瘤患者的年齡21～67歲，中位年齡37歲，其中4例年齡＞55歲，年齡最大者67 歲。6 例患者有隱睪病史。所有18 例患者均行瘤側睪丸切除術，腫瘤最大徑1～13 cm，平均最大徑6 cm。病理學類型包括經典型及間變型；鏡下可見彌漫實體型排列的腫瘤細胞，胞漿稀少至透亮，被纖維血管分隔，伴有淋巴細胞浸潤等組織學結構。隨訪3～111個月，中位隨訪時間36.5個月，4例失訪，余14例患者均存活，見表1。

2.2 非精原細胞瘤 25例非精原細胞瘤中，畸胎瘤青春期前型13 例，青春期后型2 例，卵黃囊瘤青春期前型4 例，青春期后型1 例，混合性生殖細胞腫瘤2例，胚胎性癌1例，間質細胞瘤1例，脈管瘤1例。其中畸胎瘤15例，年齡8個月～28歲，中位年齡15歲；腫物發生于左側5例，右側9例，雙側1例；7例行腫物剔除術，8例行睪丸全切術；1例有隱睪病史。

2.3 原發性和繼發性睪丸淋巴瘤 原發性和繼發性睪丸淋巴瘤共16例，其中13例原發性，3例繼發性；年齡42～88歲，中位年齡64歲，腫瘤最大徑2.5～13 cm，平均最大徑5.7 cm，累及左側5 例，右側7 例，雙側4 例。除1例繼發性淋巴瘤行睪丸活檢術外，余15例均行瘤側睪丸全切術。病理分型：10例彌漫大B細胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，4 例T 淋巴細胞性淋巴瘤，2 例髓外漿細胞淋巴瘤(plasmacytoma)。截至2020年2月，隨訪2～93個月，中位隨訪時間35.5 個月；5 例失訪，4 例死亡，7 例生存。死亡4 例患者均診斷為DLBCL，3 例原發，1 例繼發，中位生存期20 個月，見表2。繼發性睪丸淋巴瘤3 例分別來源于鼻咽及上頜。例1：患者65歲，2014年2月因右側睪丸腫大就診，行右側睪丸全切術，腫物直徑5 cm，經病理檢查確診為DLBCL，曾于2013 年10 月診斷為鼻咽DLBCL，非生發中心(GCB)型，后經放化療，隨訪至2016 年2 月患者死亡，生存期30 個月。例2：患者53歲，2015年2月因右側睪丸腫大就診，行右側睪丸切除術，腫物直徑4 cm，診斷為繼發性髓外漿細胞淋巴瘤，曾于2104年9月確診為上頜髓外漿細胞淋巴瘤，后治療經過不詳，2016年7月再次因左側睪丸腫大就診，行左側睪丸切除術，診斷為髓外漿細胞淋巴瘤。現患者存活。例3：患者67 歲，2015 年5 月因右側睪丸腫大就診，行患側睪丸全切術，腫物直徑5 cm，術后診斷為睪丸繼發性結外NK/T細胞性淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal-type)，曾于2013 年診斷為鼻咽NK/T細胞淋巴瘤，后行放化療，現患者失訪。

表1 18例睪丸精原細胞瘤患者的臨床病理特征及隨訪結局

2.4 睪丸轉移性癌 2例睪丸轉移性癌患者中，1例患者63 歲，2010 年11 月因確診前列腺癌行雙側睪丸去勢手術，術后診斷一側轉移性前列腺癌。后失訪。另1例患者68歲，于2013年3月因胃腺癌術后15個月，右側睪丸腫大就診，行右側睪丸穿刺術病理診斷為轉移性印戒細胞癌，逐行右側切除術，后自服中藥，未接受放化療；2019 年10 月行前列腺穿刺病理確診為前列腺癌。前列腺癌石蠟組織二代測序(next generation sequencing，NGS)檢測，未檢出NCCN 指南推薦的19 個基因變異，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BRCA1、BRCA2等；另檢出2 個有潛在臨床意義的體細胞突變：TSC2 L89M(53.6%)、CDK12 Y1468H(58.4%)；TSC2及CDK12被認為是抑癌基因，提示患者可能對靶向治療藥物敏感。目前正接受內分泌治療，隨訪在進行中。

表2 16例原發性和繼發性睪丸淋巴瘤患者的臨床病理特征及生存分析

3 討論

睪丸腫瘤絕大部分為生殖細胞腫瘤，生殖細胞腫瘤分為精原細胞瘤和非精原細胞瘤，后者主要包括卵黃囊瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌和畸胎瘤等。盡管精原細胞瘤和非精原細胞瘤病理診斷、治療和預后存在明顯差異，但兩者在免疫表型上均具有原始生殖細胞的特征。

精原細胞瘤通常在早期發現，有許多治療手段可選，Ⅰ期患者可以實現高治愈率。其病理學類型包括經典型、精母細胞型及間變型。據報道，精原細胞瘤發病平均年齡39.8歲，接受以手術切除為主的綜合治療后，5 年總生存率為87.65%[7]。另有報道指精原細胞瘤發病中位年齡為37歲，經外科手術、化療、放療等綜合治療后，2 年總生存率可達98.6%，該研究還提出了腫物＞4 cm患者應于手術后行以順鉑為基礎的化療之建議[8]。TREVINO等[9]則提出腫瘤大小是提示患者分期較高的獨立危險因素，認為腫瘤直徑＞4 cm 為臨界值。還有報道指隱睪是其發病高危因素[10]。新近一篇回顧性分析11 206 例Ⅰ期精原細胞瘤患者的報道指，對接受睪丸切除術后患者分別進行監測、化療、放療三種干預方式后，三組患者生存率差異并無統計學意義[11]。結合本研究結果并復習文獻，認為精原細胞瘤臨床病理特征為：可有隱睪病史、多為中青年、幾乎均累及單側、腫物大小對診斷有一定的提示作用，無直接證據提示病理分型對其治療有直接影響，對不同臨床分期患者的治療方式尚存在一定的爭議，但總體預后良好。

睪丸淋巴造血系統腫瘤病理學類型包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤，非特殊類型、結外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型、漿細胞瘤、髓肉瘤以及Rosai-Dorfman 等。睪丸淋巴瘤是60歲以上患者最常見的睪丸惡性腫瘤，其中最常見的類型是原發性睪丸DLBCL。據報道，原發性睪丸DLBCL 患者中位年齡59 歲，患者3 年生存率僅為60%～80%[12-13]。70%的睪丸淋巴瘤為原發性，中位發病年齡65歲，90%累及單側；另有30%為繼發性，中位年齡13歲，以B淋巴母細胞性淋巴瘤常見[14]。本研究結果與相關文獻報道基本一致，DLBCL為睪丸最常見淋巴瘤類型，中位年齡64歲，獲得隨訪資料的11例患者中4 例死亡，均為DLBCL 患者。值得注意的是，本研究結果提示繼發性淋巴瘤以老年患者多見，來源以鼻咽多見，分別為三種不同病理類型。本研究中4 例T 淋巴細胞性淋巴瘤患者均失訪，復習文獻得知該類型侵襲性強，預后差。原發性睪丸NK/T 細胞淋巴瘤患者中位發病年齡45 歲，90%累及單側睪丸但進展迅速，2 年總體生存率僅為23%，中位生存期僅為9.5 個月；應被認為是淋巴結外NK/T 細胞淋巴瘤的一種高度侵襲性形式，預后極差，故選擇最佳的治療方案非常重要[15-16]。

睪丸畸胎瘤過去一直被認為是發生于嬰幼兒的良性腫瘤，發生于成人則具有惡性潛能。最新的WHO 分類將良性畸胎瘤重新定義為“畸胎瘤青春期前型”，其基本發生于青春期前患者，呈良性臨床經過。早在2013 年ZHANG 等[17]曾報道25 例年齡介于12～59歲患者的良性“畸胎瘤青春期前型”，該組患者的生精小管中可觀察到活躍的精子發生狀態及明顯的良性畸胎瘤形態。更新后有研究報道在成人中比在兒童中更常發現良性青春期前型畸胎瘤——通常被認為是兒童期腫瘤[18]。由此筆者得出結論，成年人可發生青春期前型、青春期后型畸胎瘤，僅后者具有惡性潛能。本研究報道的畸胎瘤青春期前型中有5例患者＞20歲，該結果是可以接受的。畸胎瘤在1歲左右發病率最高[19]，75%為良性的畸胎瘤青春期前型[20]，術后無需化療預后良好；畸胎瘤青春期后型雖然罕見，臨床可呈良性經過，因具惡性潛能，行腫瘤剜除術后仍需密切隨診[21]。本研究報道畸胎瘤15例，占比24.6%，中位年齡15歲，為青少年最常見生殖細胞腫瘤。

一般認為，睪丸轉移癌通常累及單側，最常見原發部位依次分別為前列腺，腎、結腸。有報道指睪丸生殖細胞來源的印戒細胞形態是存在的，提出睪丸切除術標本中的印戒細胞盡管強烈提示為轉移性腺癌，但仍可能為生殖細胞腫瘤起源，這種現象是由于畸胎瘤某種成份的進展引起[22]。許多情況下，由于其他生殖細胞腫瘤成分的混合，診斷并不困難，然而在極少數情況下，腫瘤成份單一時，診斷轉移癌則為首要考慮。本研究報道一例轉移性印戒細胞癌，該患者15 個月前胃腺癌病史支持轉移癌的診斷，然未行免疫組化檢測進一步鑒別診斷，加上穿刺標本腫瘤成份局限，筆者認為尚不能完全否認生殖細胞來源腫瘤之可能。

最后，繼發性睪丸腫瘤不容忽視，它具有起病隱匿、發展緩慢等特點，未能引起患者本身以及臨床醫生足夠的重視，同時也是病理鑒別診斷的重點、難點，本研究報道5 例繼發性腫瘤包括淋巴瘤及轉移癌，分析認為充分了解病史及臨床病理特點，是建立正確診斷的重要環節。