超聲抗結核藥品電導入聯合化療對胸壁結核的療效觀察

馬廷龍 韓毅 程序 劉志東

胸壁結核是臨床最常見的胸壁疾病之一，目前的治療模式主要為口服抗結核藥品聯合手術治療。手術治療作為胸壁結核的傳統治療模式，在快速清除胸壁結核病灶、處理胸壁結核并發廣泛骨骼受侵，以及口服抗結核藥品治療后結核病灶仍然進展等情況下，有其特定的治療優勢。但在臨床觀察中，部分高齡、身體情況較差、心肺功能不全的患者無法耐受手術治療，使得采用手術方法治療胸壁結核受到一定限制[1-3]。超聲電導入抗結核藥品是一種治療胸壁結核的新方法。它將抗結核藥品定位導入胸壁結核病灶，使局部達到較高的血藥濃度，解決局部藥品有效濃度低的問題，從而達到對結核病的有效控制，具有無創傷、刺激小、耐受性好等特點。目前，超聲電導入抗結核治療已經應用于淺表淋巴結結核的治療中，并取得了初步的成效[4-6]。本研究通過觀察超聲抗結核藥品電導入聯合化療對胸壁結核的療效，探索超聲電導入抗結核藥品在胸壁結核治療中的應用前景，為改進胸壁結核的治療模式提供參考。

資料和方法

一、資料收集

1.研究對象：2012年7月至2019年2月首都醫科大學附屬北京胸科醫院胸外科就診的初治胸壁結核患者。

2.入選標準：(1)年齡18～70歲，男女不限。(2)符合初治胸壁結核診斷標準[7]。(3)B型超聲(簡稱“B超”)可在胸壁病灶區域探及局部液性暗區及胸部CT檢查可顯示胸壁膿腫陰影和局部肋骨骨皮質破壞性改變。(4)肺內無活動性結核病灶[8]。常規進行肺部CT檢查，判斷胸壁結核與肺內原發結核病灶是否同時存在，肺內原發病灶為陳舊性。(5)無其他肺外結核病灶。(6)病理檢查可見典型結核性改變或結核性肉芽腫改變，以及線性探針技術(line probe assay，LPA)檢測異煙肼及利福平耐藥基因未顯示耐藥。

3.排除標準：(1)對所用藥品或其中任何成分有過敏史者。(2)嚴重肝、腎功能損傷，有精神病、癲癇病史者。(3)孕婦或哺乳期婦女。(4)局部皮膚有破損，不宜行貼片貼敷者。(5)依從性較差，不能按要求完成治療者。

4.樣本量計算：本研究以兩獨立樣本實驗計算所需樣本量，根據既往我科診療經驗及前期預實驗結果，超聲抗結核藥品電導入治療胸壁結核有效率至少為66.7%，抗結核藥品治療有效率不超過42%，檢驗效能(1-β)=0.90，檢驗水準(α)=0.05，利用PASS 11.0軟件計算所需樣本量為：電導組=對照組=68例，預計失訪率為20%，得出最后需要的入組例數為：電導組85例，對照組85例。

5.入選情況：采用前瞻性研究的方法，選擇于首都醫科大學附屬北京胸科醫院胸外科就診的初治胸壁結核患者，自2012年7月開始入組，至2019年2月完成入組，采用數字表法隨機分為兩組，分別為電導組和對照組。電導組口服抗結核藥品治療(2H-R-Z-E/7H-R-E)，同時加用超聲電導入抗結核藥品治療1個月；對照組單純口服抗結核藥品治療(2H-R-Z-E/7H-R-E)。電導組納入胸壁結核患者97例，失訪2例，失訪原因為患者未按療程完成治療，且未能聯系到患者，最后成功入組95例。對照組納入胸壁結核患者95例，失訪10例，失訪原因為患者未按療程完成治療，且未能聯系到患者，最后成功入組85例。本研究方案經首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會批準(批準編號：201506)。臨床醫生均詳細告知患者胸壁結核治療方法上的差異，以及每種治療方案可能出現的預期結果及優缺點，所有患者均簽署知情同意書。

6.一般資料：電導組95例患者中，男46例，女49例；年齡19～67歲，中位年齡32歲；年齡<50歲者79例，≥50歲者16例；病灶分型為外凸型25例，啞鈴型 28例，蟹足型22例，破潰型20例；27例患者存在不同程度的低熱、乏力、盜汗等結核中毒癥狀，38例患者局部腫塊出現不同程度疼痛，13例患者局部病灶有少量分泌物。對照組85例患者中，男43例，女42例；年齡19～65歲，中位年齡33歲；<50 歲者69例，≥50歲者16例；病灶分型為外凸型20例，啞鈴型 28例，蟹足型19例，破潰型18例；22例患者存在不同程度的低熱、乏力、盜汗等結核中毒癥狀，20例患者局部腫塊出現不同程度疼痛，15例患者局部病灶有少量分泌物。兩組患者性別、年齡分組、病灶分型的比較，差異均無統計學意義(χ2=0.084，P=0.772；χ2=0.120，P=0.729；χ2=0.326，P=0.955)。

二、研究方法

(一)治療方案

1.抗結核藥品治療：對于胸壁結核的治療方案，目前尚無統一標準。我院根據臨床實踐，對兩組患者均采取2H-R-Z-E/7H-R-E方案進行抗結核藥品口服治療。具體為異煙肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(E)0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/次，3次/d。兩組患者使用抗結核藥品化療的療程均為9個月。

2.超聲電導入治療：電導組在采取抗結核藥品治療的同時加用超聲電導入治療1個月。

1)治療儀器及參數：超聲電導入儀器為南京奧珂森電子有限公司AKS-801型超聲電導儀。(1)超聲工作頻率為1.0 MHz±10.0%(注：參數范圍為超聲導入設備的固定配置，表示在工作頻率為1.0 MHz 的標準頻率下，上限可最多增加10.0% 的頻率，下限最多能接受10.0%的降低)。(2)超聲脈沖輸出為間斷輸出，重復頻率為0.4～6.0 Hz，分7檔可調。其中0檔為0.4 Hz，1檔為1.0 Hz，2檔為2.0 Hz，3檔為3.0 Hz，4檔為4.0 Hz，5檔為5.0 Hz，6檔為6.0 Hz，允許公差為±10.0%。(3)超聲脈沖輸出持續時間為0～160.0 ms，分9檔可調。其中0檔為0 ms，1檔為22.0 ms，2檔為44.0 ms，3檔為62.0 ms，4檔為85.0 ms，5檔為100.0 ms，6檔為120.0 ms，7檔為140.0 ms，8檔為160.0 ms，允許公差為±10.0%。(4)超聲額定輸出功率為(0～100)mW±20.0%，分9檔可調。其中0檔為0 mW，1檔為14.0 mW，2檔為28.0 mW，3檔為39.0 mW，4檔為53.0 mW，5檔為63.0 mW，6檔為75.0 mW，7檔為88.0 mW，8檔為100.0 mW；允許公差為±20.0%。

2)超聲電導入治療方法及時間：經病灶置入雙探頭有效輻射面積內，根據B超測算深度，調整治療深度，將耦合電極貼片裝入儀器發射頭內，將利福平溶液7.5 ml(含0.45 g)及異煙肼注射液6.0 ml(含0.3 g)注入2個耦合凝膠片，避開皮膚破潰處。超聲導入治療30 min/次，為增加藥品進一步的吸收與利用，每次超聲導入治療結束后，繼續保留貼片45 min。5例患者因體表突出明顯，普通貼片難以貼近皮膚，為形成有效閉合回路而采用塑形貼片(圖1)。

圖1 超聲電導入用塑形貼片

3)超聲導入使用禁忌：(1)雖然本儀器應用超聲波而非電流進行抗結核藥品導入，為安全起見，心前區范圍為超聲導入禁止使用區域。具體范圍：上界為左側第2肋骨下緣，下界為左側第6肋骨上緣，內側界為胸骨左緣，外側界為左鎖骨中線。(2)病灶皮膚存在破損，不適于進行超聲導入治療。

4)電導入治療療程：治療周期為30 d，1次/d。

(二)隨訪內容

從入組時間起，患者每3個月進行1次胸部CT復查，并對療效進行評估。評估內容包括：臨床癥狀、病灶大小變化、膿腫及竇道的變化、局部皮膚是否紅腫、有無新發病灶。至抗結核藥品治療9個月，進行最后療效評估。

(三)療效判定

(1)治愈：腫塊消失，局部病灶處疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，病灶縮小至≤1 cm，B超或CT掃描顯示無明顯胸腔積液，體溫正常，胸壁結核全身癥狀與體征消失。(2)顯效：腫塊未消失，潰瘍面或竇道仍然存在，結核病灶縮小≥60%，病灶仍>1 cm，無新發病灶，體溫正常，胸壁結核全身癥狀與體征消失。(3)無效：腫塊未消失，局部病灶處疼痛未緩解，潰瘍面或竇道仍存在，胸壁病灶未見縮小，全身癥狀與體征仍然存在，或出現新發胸壁結核病灶?？傆行Ю龜?治愈例數+顯效例數。

(四)不良反應

觀察是否出現可能與超聲導入相關的不良反應，包括心臟驟停、病灶液化向胸腔內破潰形成結核性膿胸、皮膚燙傷等。

三、統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以“百分率(%)”或“構成比(%)”表示；組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

電導組95例患者中，治愈64例，治愈率為67.4%。顯效13例，其中2例患者腫塊消失，疼痛消失，分泌物消失，竇道未完全愈合；5例患者腫塊消失，疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，B超或CT顯示仍有少量胸腔積液；6例患者疼痛消失，分泌物消失，潰瘍面或竇道完全愈合，腫塊最大直徑仍在2 cm以上，皮膚仍有部分紅腫。總有效者共計77例，總有效率為81.1%。電導組未出現任何與超聲導入相關的不良反應，也未發生局部炎癥、潰破等遠期治療并發癥，未出現與藥品相關的不良反應。電導組患者治療前后病灶變化見圖2、3。

圖2 電導組患者，女，52歲。治療前胸部CT掃描，顯示右前胸壁結核，病灶大小為10 cm×10 cm×5 cm，表面紅腫，未破潰

圖3 與圖2為同一例患者。入電導組治療6個月后胸部CT掃描，顯示病灶完全治愈

對照組85例患者中，治愈18例，治愈率為21.2%。顯效2例，其中1例患者腫塊消失，疼痛消失，竇道未完全愈合；1例患者分泌物消失、潰瘍面愈合，腫塊最大直徑仍>1 cm。總有效者共計20例，總有效率為23.5%。對照組亦未出現與藥品相關的不良反應。

電導組總有效率(81.1%)明顯高于對照組(23.5%)，差異有統計學意義(χ2=59.738，P<0.001)。見表1。

表1 電導組與對照組治療效果的比較

11例患者在治療過程中胸壁結核內部液化明顯，其中電導組5例，對照組6例，均給予穿刺置管引流，膿液充分引流后繼續之前的治療，胸壁結核病灶痊愈。

討 論

胸壁結核是常見的肺外結核，目前胸壁結核的治療模式是口服抗結核藥品聯合手術治療。但其存在明顯不足，具體表現為：(1)化療療程可達9個月以上，治愈率低于50%[9]。(2)部分老年、心肺功能較差不能耐受手術治療的患者如果化療失敗，就沒有更好的治療方法[10]。(3)對于施行手術治療的患者，由于體表胸壁結核源于多部位、多途徑，形成竇道和瘺管較為隱蔽，給完整清除病灶帶來困難，手術后復發率可高達10%～30%[11-12]。(4)結核病灶處，皮下軟組織范圍較大，術后愈合過程中傷口易產生較大瘢痕性攣縮，嚴重影響外觀[13]。(5)結核病灶影響到肋骨、鎖骨、胸骨等致手術范圍廣，因胸廓大面積塌陷而致畸甚至致殘，目前治療模式下無法對此類患者采取有效的、微創的治療方法[14-15]。

超聲電導入抗結核藥品是目前治療胸壁結核的新方法，它可利用超聲波對媒質的彌散作用和改變細胞膜的通透性將治療藥品經過皮膚或黏膜透入病灶[16-17]。這種新型給藥技術，使治療藥品在病變組織內形成高濃度聚集[18-19]，保證了治療藥品的療效。

對局部皮膚病變和肌肉骨骼系統疾病來說，最佳的給藥方式是局部給藥，使治療藥品在病變局部達到有效濃度，超聲藥品電導入能提高利福平及異煙肼的局部濃度，且已經通過實驗證實[20-22]。筆者將超聲抗結核藥品電導入應用到胸壁結核的治療中，并顯示超聲電導入治療胸壁結核總有效率高于單純口服抗結核藥品治療。電導組患者局部使用抗結核藥品，理論上可使本組患者治療藥品在病灶局部的有效濃度提高。在前期研究中，筆者研究團隊在淺表淋巴結結核相關研究中試圖利用單純含有異煙肼、利福平的治療貼片局部貼敷結核病灶，結果發現與單純口服抗結核藥品相比，單純貼片治療未能有效改善淋巴結結核的治療效果[23]。本研究將超聲電導入技術聯合口服抗結核藥品方法應用于胸壁結核的治療，治療效果明顯優于對照組，這也進一步說明超聲電導入技術對于提高抗結核藥品的局部有效濃度效果明顯。在后續研究中，還要進一步監測電導組與對照組患者肝功能水平，以進一步評估電導組在提高藥品局部有效濃度的同時，是否對患者肝功能產生影響?；诖?，使用超聲電導入技術治療胸壁結核使大部分患者避免了手術治療，避免了手術創傷及術后胸廓外形的改變，給老年和不能耐受手術治療的患者提供了治愈的機會。

在臨床中，普通貼片的平面結構不利于部分患者凹凸體表部位超聲的傳導及超聲回路的形成。筆者采取的塑形貼片具有以下優點：(1)電極貼片材料生物兼容性好，患者耐受性好；(2)電極貼片材料易于超聲傳導，可確保治療效果；(3)電極貼片材料黏附性強，密閉性強，避免超聲電灼傷。(4)電極貼片材料可加入內襯，可塑性好，有利于個體化的塑形。

綜上，超聲抗結核藥品電導入技術可作為一種非手術、無創治療的方式應用于胸壁結核的綜合治療。抗結核藥品能夠快速直接導入病灶，使局部達到較高的治療藥品濃度，解決了病灶局部治療藥品有效濃度低的問題，從而達到對胸壁結核的有效控制。因此，超聲抗結核藥品電導入治療胸壁結核技術，可作為目前胸壁結核治療模式中非手術治療的一種選擇，同樣可作為手術治療胸壁結核圍手術期的輔助治療方式，為老年、心肺及肝腎功能較差和不適于進行手術治療的患者提供了一種新的治療方式，具有重要的臨床應用價值。

志謝首都醫科大學附屬北京胸科醫院流行病學研究室康萬里對本課題所涉及的統計學方法進行了具體指導。