托伐普坦治療心力衰竭合并腎功能不全的研究

葉廷巧 趙亮 庾輝 龔倩 鄭曦

摘要：目的? 觀察托伐普坦治療心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效及安全性。方法? 選取綿陽(yáng)市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科2017年1月～2019年1月收治的心力衰竭合并腎功能不全的110例患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和托伐普坦組，各55例。對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥治療，托伐普坦組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上加用托伐普坦，比較兩組治療后1周和1個(gè)月的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果? 托伐普坦組治療后1周和1個(gè)月的總有效率、24 h尿量、血清鈉、6 min步行距離均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;托伐普坦組治療后1周和1個(gè)月的proBNP水平、體重均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;托伐普坦組治療后1月的血肌酐、不良反應(yīng)、再住院率和心衰糾正時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 托伐普坦能明顯改善心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床癥狀、縮短心衰糾正時(shí)間、延緩腎功能惡化，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低。

關(guān)鍵詞：托伐普坦;心力衰竭;腎功能不全;利尿劑

中圖分類號(hào)：R541.6;R692? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.022

文章編號(hào)：1006-1959（2020）15-0069-04

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of heart failure with renal insufficiency.Methods? A total of 110 patients with heart failure and renal insufficiency who were admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of Mianyang Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected and randomly divided into control group and tolvaptan group， with 55 cases in each group. The control group was given conventional symptomatic treatment， and the tolvaptan group was given tolvaptan on the basis of the control group. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared one week and one month after treatment.Results? The total effective rate， 24-hour urine output， serum sodium， and 6-min walking distance in the tolvaptan group at 1 week and 1 month after treatment were higher than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; tolvaptan the proBNP level and body weight of the tan group were lower than those of the control group one week and one month after treatment，the difference was statistically significant （P<0.05）; the blood creatinine， adverse reactions， and rehospitalization rate of the tolvaptan group one month after treatment time to correct heart failure was lower than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Tolvaptan can significantly improve the clinical symptoms of patients with heart failure and renal insufficiency， shorten the correction time of heart failure， delay the deterioration of renal function， and reduce the incidence of adverse reactions.

Key words：Tolvaptan;Heart failure;Renal insufficiency;Diuretics

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病的終末期階段，死亡率和再住院率居高不下，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。流行病學(xué)提示，超過50%的急慢性心力衰竭患者合并腎功能不全[2]，在治療心臟疾病的同時(shí)應(yīng)兼顧對(duì)腎功能的影響。利尿劑作為心力衰竭藥物治療的基石，能消除體內(nèi)水鈉潴留，改善患者臨床癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量[3]。心力衰竭合并腎功能不全的患者需長(zhǎng)期使用大劑量利尿劑減輕心臟負(fù)擔(dān)，但長(zhǎng)期使用大劑量利尿劑會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生利尿劑抵抗，同時(shí)也會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固（RAAS）系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，加速腎功能的惡化，從而加重水鈉潴留，進(jìn)一步加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)[4，5]。托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，通過抑制血管加壓素與集合管V2受體結(jié)合，從而抑制集合管對(duì)水的重吸收，同時(shí)不排鈉而提高自由水的清除，達(dá)到利尿效果[6]。本研究觀察了托伐普坦治療心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效及安全性，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取綿陽(yáng)市中心醫(yī)心血管內(nèi)科2017年1月～2019年1月收治的心力衰竭合并腎功能不全的110例患者。所有納入研究的患者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會(huì)審核。入院標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)符合紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ的患者;②腎功能不全：血肌酐≥133 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎臟替代治療者;②惡性腫瘤;③惡性心律失常;④嚴(yán)重肝功能不全;⑤嚴(yán)重低血壓;⑥高鈉血癥。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組（n=55）和托伐普坦組（n=55），兩組年齡、性別、病因等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2研究方法? 對(duì)照組予常規(guī)心力衰竭藥物治療，如利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。托伐普坦組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)之上加用托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：15 mg），住院期間給予15 mg，1次/d口服，出院后給予7.5 mg，1次/d口服。記錄治療后1周和1個(gè)月的癥狀與體征、出入量及心功能。

1.3觀察指標(biāo)? 比較兩組治療后1周和1個(gè)月的臨床療效、心衰重要指標(biāo)變化情況（24小時(shí)尿量、proBNP、血清鈉、血清鉀、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、? ?6 min步行距離和體重）、不良反應(yīng)發(fā)生情況（低血壓、嚴(yán)重肝腎功能不良、口干、便秘）、心衰糾正時(shí)間和治療后1個(gè)月的再住院率。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：患者臨床上主要癥狀完全消失或心功能改善>2級(jí)，尿量>1500 ml/d或凈出量>500 ml/d;有效：患者臨床癥狀部分消失或心功能改善>1級(jí)，? 尿量800～1500 ml/d或凈出量0～500 ml/d;無效：患者臨床癥狀及體征無改善或心功能無改善，尿量<800 ml/d或出量<入量。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1比較兩組治療后1周和1個(gè)月的臨床療效? 托伐普坦組治療總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組治療后1周和1個(gè)月的心衰重要指標(biāo)變化比較? 托伐普坦組治療后1周和1個(gè)月的24h尿量、血清鈉、6 min步行距離均高于對(duì)照組，proBNP 水平、體重均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后1周和1個(gè)月的血清鉀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;托伐普坦組治療后1周的血肌酐和腎小球?yàn)V過率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;托伐普坦組治療后1個(gè)月的血肌酐低于對(duì)照組，腎小球?yàn)V過率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較? 托伐普坦組治療后1周的不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但托伐普坦組治療后1個(gè)月的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4兩組心衰糾正時(shí)間和治療后1個(gè)月的再住院率比較? 托伐普坦組心衰糾正的時(shí)間和治療后1個(gè)月的再住院率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3討論

利尿劑是心力衰竭治療的一線用藥，可以明顯降低心臟的前后負(fù)荷，從而改善心力衰竭患者的臨床癥狀。但長(zhǎng)期使用大劑量利尿劑容易引起循環(huán)血量減少，腎臟灌注不足，導(dǎo)致腎功能的惡化，同時(shí)大劑量利尿劑會(huì)激活神經(jīng)體液因子，并發(fā)腎小管上皮細(xì)胞的腫脹及電解質(zhì)的紊亂，造成利尿劑抵抗的發(fā)生，導(dǎo)致心力衰竭患者的預(yù)后極差。因此，既可以減輕心臟容量負(fù)擔(dān)，又不激活神經(jīng)體液機(jī)制和加速腎功能的惡化是心力衰竭治療的主要目標(biāo)。

托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，通過選擇性的對(duì)加壓素進(jìn)行拮抗，能夠增加尿中水的排泄，提高自由水的清除率，有效降低尿液的滲透壓，同時(shí)在提高血鈉的時(shí)候，不會(huì)引起尿液中鈉鉀分泌發(fā)生變化。2009年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，托伐普坦被用于高容量及正常容量的低鈉血癥（血鈉濃度<125 mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳）的心力衰竭治療。日本兩項(xiàng)前瞻性研究表明：托伐普坦可以明顯改善伴有利尿劑抵抗的心力衰竭患者容量負(fù)荷過重的臨床癥狀，同時(shí)可以減少對(duì)腎功能的損害[8，9]。Shirakabe A等[10]的研究也表明，托伐普坦通過增加腎臟的灌注量，明顯減少呋塞米的用量，改善心力衰竭患者的預(yù)后，防治腎功能的惡化。心力衰竭合并腎功能不全的患者，托伐普坦是否具有顯著糾正心力衰竭的療效，國(guó)內(nèi)相應(yīng)的報(bào)道尚較少。本研究比較了110例心力衰竭合并腎功能不全的患者，發(fā)現(xiàn)托伐普坦治療后1周、1個(gè)月的臨床總有效率高于對(duì)照組，治療后1周、1個(gè)月的24 h尿量、6 min步行距離均高于對(duì)照組，心衰糾正時(shí)間、proBNP、體重低于對(duì)照組，故托伐普坦能明顯增加心力衰竭伴腎功能不全患者的尿量，改善臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，這說明對(duì)心力衰竭合并腎功能不全的患者，托伐普坦仍能發(fā)揮強(qiáng)效的利尿作用，減少液體潴留。

有研究表明[11]，托伐普坦能改善心力衰竭患者的腎功能，因其不加速腎功能的惡化，其治療心力衰竭是安全的，尤其對(duì)于低鈉血癥的伴腎功能不全的患者可以顯著降低患者的死亡率。Uemura Y等[12]觀察托伐普坦在心力衰竭合并慢性腎功能不全的安全性研究中表明，接受托伐普坦治療后，血肌酐水平明顯降低，腎小球?yàn)V過率明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于心力衰竭合并腎功能不全的患者，托伐普坦在治療后1個(gè)月的血肌酐低于對(duì)照組、腎小球?yàn)V過率高于對(duì)照組，托伐普坦能明顯延緩腎功能的惡化，可能與托伐普坦不引起RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，且還能增加腎臟血流量、降低腎臟血管阻力，提高腎小球?yàn)V過率有關(guān)。因此，對(duì)心力衰竭合并腎功能不全的患者，托伐普坦具有良好延緩腎功能惡化的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)使用托伐普坦，可以縮短住院時(shí)間，減少短期再住院率，從而提高了患者的生活質(zhì)量，改善了預(yù)后。此外，托伐普坦在治療后1周的口干發(fā)生率高于對(duì)照組，但是隨著托伐普坦使用時(shí)間的延長(zhǎng)，口干發(fā)生率與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)治療后1個(gè)月的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，主要在于低血壓和腎功能損害發(fā)生率降低，同時(shí)服用1個(gè)月的托伐普坦并不會(huì)引起高鉀血癥，提示托伐普坦具有一定安全性和耐受性。

綜上所述，托伐普坦作為一種新型口服利尿劑，能明顯改善心力衰竭伴腎功能不全患者的臨床癥狀，延緩腎功能的惡化，縮短住院時(shí)間，減少短期再住院率，不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性好。本研究為心力衰竭合并腎功能不全患者的藥物治療方面提供了一定的參考依據(jù)。但是本研究是單中心研究，存在一定的局限性，需要更多中心參與研究，同時(shí)本研究隨訪時(shí)間較短，可能需要進(jìn)行中、長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步評(píng)估托伐普坦的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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收稿日期：2020-06-21;修回日期：2020-07-02

編輯/肖婷婷