代謝組學(xué)在心力衰竭治療中的應(yīng)用

蔡昊 汪濤

摘要：心力衰竭（HF）是導(dǎo)致各類心臟疾病患者死亡的內(nèi)科常見重癥之一，5年病死率較高。心力衰竭發(fā)病因素及機制復(fù)雜，近年來有研究認為其與代謝組學(xué)密切相關(guān)，即機體內(nèi)三羧酸循環(huán)（TCA cycle）、糖代謝、氨基酸代謝、脂代謝等能量代謝紊亂情況可能與心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展具有一定相關(guān)性。本文就心力衰竭、心力衰竭的代謝組學(xué)及代謝組學(xué)在心力衰竭治療中的作用作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;代謝組學(xué);能量代謝紊亂

中圖分類號：R541.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.014

文章編號：1006-1959（2020）15-0040-04

Abstract：Heart failure （HF） is one of the most common serious diseases in the medical profession that leads to the death of patients with various heart diseases. The 5-year mortality rate is high. The factors and mechanism of heart failure are complex. In recent years， studies have suggested that it is closely related to metabolomics， that is， the energy metabolism disorders such as TCA cycle， sugar metabolism， amino acid metabolism， and lipid metabolism in the body may be related to heart failure. Occurrence and development have certain relevance. This article reviews heart failure， heart failure metabolomics and the role of metabolomics in the treatment of heart failure， with a view to providing a reference for clinical treatment.

Key words：Heart failure;Metabolomics;Disturbance of energy metabolism

心力衰竭（heart failure，HF）是臨床常見、多發(fā)的心內(nèi)科綜合征之一，也是導(dǎo)致各類心臟疾病患者死亡的主要原因[1]。及時明確心力衰竭的發(fā)生原因、病理基礎(chǔ)及臨床特點對提高此病診治效果具有積極意義。代謝組學(xué)是近年來新興系統(tǒng)生物學(xué)分支，利用刺激前后或不同病理、生理狀態(tài)下代謝圖譜的對比差異明確疾病的發(fā)生、發(fā)展機制。有研究認為[2]，心力衰竭與機體代謝組學(xué)變化具有一定相關(guān)性。本文就心力衰竭概述、心力衰竭的代謝組學(xué)的概述及代謝組學(xué)在心力衰竭中的作用作一綜述。

1心力衰竭概述

心力衰竭是多種心血管疾病的終末期階段，目前臨床尚未完全明確此病發(fā)病機制，相關(guān)研究認為其可能的發(fā)病機制包括血流動力學(xué)、心室重構(gòu)、心腎學(xué)說、神經(jīng)-內(nèi)分泌學(xué)說等，但上述各項學(xué)說均未能完全對心力衰竭的生理病理復(fù)雜性作出解釋[3]。由于心力衰竭致殘率、致死率均較高，已成為現(xiàn)階段嚴重威脅人類生活質(zhì)量及生命安全的主要危險因素。美國心臟病學(xué)會統(tǒng)計認為[4]，過去30年中心率衰竭的發(fā)病率、住院率均較之前增加3倍左右，發(fā)達國家人口中70歲以上老年人群發(fā)生心力衰竭的幾率高約10%，而我國現(xiàn)有400多萬心力衰竭患者，患病率在0.9%左右。此外，近年來由于我國人口老齡化進程加速、生活環(huán)境惡化、生活習(xí)慣改變及壓力增加等因素共同作用，各種心血管疾病發(fā)病率均呈顯著增加趨勢，心力衰竭患者數(shù)量隨之上升，應(yīng)引起相關(guān)醫(yī)護人員、高危人群、患者及家屬注意。據(jù)相關(guān)資料分析[5]，心力衰竭患者3年生存率僅約68%，而5年生存率降至50%左右，也有學(xué)者認為心力衰竭患者5年生存率甚至與惡性腫瘤相當（約34%）。因此如何針對心力衰竭患者實施個性化的臨床治療對保障其療效及預(yù)后至關(guān)重要。

目前臨床針對心力衰竭的主要治療措施為利用對癥藥物使機體神經(jīng)內(nèi)分泌激活情況得到有效抑制，通過減少心肌耗氧量從而使心率下降[6]。但應(yīng)注意的是，由于多數(shù)心力衰竭患者病程長、療效不明確，從而影響患者身心狀態(tài)，同時為家庭、社會造成一定負擔。高血壓、線粒體心肌病、糖尿病、肥大型心肌病等系統(tǒng)性或心臟肌肉類疾病均可導(dǎo)致此病，現(xiàn)階段隨著臨床醫(yī)療領(lǐng)域深入研究已明確能量利用障礙、心肌代謝異常是各類原發(fā)疾病引發(fā)心力衰竭的共同途徑[7]，因此代謝組學(xué)在心力衰竭患者的診治工作中將發(fā)揮重要作用，或可通過利用能量代謝治療改善心力衰竭患者心肌能量消耗、能量代謝等情況，對提高其療效及預(yù)后具有積極意義。

2心力衰竭的代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)是近年來繼轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后的新興系統(tǒng)生物學(xué)分支，利用刺激前后或不同病理、生理狀態(tài)下代謝圖譜的對比差異明確疾病的發(fā)生、發(fā)展機制[8]。人體中低分子量代謝物在6500個以上，其參與機體內(nèi)蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)、基因等代謝全過程并發(fā)揮重要作用[9]。另有研究認為[10]，心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展離不開機體內(nèi)三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）、糖代謝、氨基酸代謝、脂代謝等能量代謝紊亂情況，因此代謝組學(xué)與心力衰竭的相關(guān)研究已成為現(xiàn)階段臨床醫(yī)學(xué)的研究重點及熱點。

2.1正常心肌能量底物代謝? 葡萄糖有氧代謝、脂肪酸β氧化代謝是正常心肌的能量來源，在正常生理狀態(tài)下心臟每日將消耗相當于自身心臟重量12倍（約6 kg）的腺嘌呤核苷三磷酸，從而維持每天為全身輸送7噸血液[11]。60%～90%心肌能量由葡萄糖、乳糖氧化供給，其余則來自酮體、氨基酸等物質(zhì)，但脂肪酸氧化代謝與糖代謝產(chǎn)生等量腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）所需耗氧量不同（前者更高），因此提示脂肪酸氧化代謝效率較低[12]。此外，正常心臟具有靈活性較優(yōu)的能量代謝能力，能夠根據(jù)機體營養(yǎng)狀態(tài)、底物供應(yīng)情況、能量負荷情況等及時調(diào)整各種底物代謝比率，從而使葡萄糖氧化、脂肪酸代謝、糖酵解等過程維持動態(tài)平衡，確保心肌細胞得到充足的能量供應(yīng)[13]。

2.2心力衰竭心肌代謝? 機體發(fā)生心力衰竭后，在病理條件下，上述葡萄糖氧化、脂肪酸代謝、糖酵解等過程的動態(tài)平衡狀態(tài)將被破壞，若脂肪酸代謝比例加大可對葡萄糖氧化過程產(chǎn)生有效抑制，而若糖酵解比例加大則可能對葡萄糖氧化、脂肪酸代謝過程產(chǎn)生抑制[14]。心力衰竭患者機體發(fā)生代謝紊亂后將改變心臟能量代謝途徑，心肌細胞結(jié)構(gòu)、功能異常隨之發(fā)生，Van Bilsen等人于2004年根據(jù)上述特點提出了“能量代謝重構(gòu)”概念。心力衰竭病情將激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-adostemne system，RAAS）及興奮交感神經(jīng)，使兒茶酚胺、腎素等水平上升，血中游離脂肪酸水平隨之提高，心肌游離脂肪酸氧化供能比例可達80%～90%，此外心肌細胞內(nèi)（繼發(fā)于葡萄糖酵解、葡萄糖氧化失偶聯(lián)）的鈣離子、氫離子、鈉離子等發(fā)生超載并導(dǎo)致酸中毒，進一步損害心肌細胞，使得心肌細胞耗能增加但工作效率下降[15]。此外，心力衰竭病程進展中的主要病理特征即心肌重構(gòu)，而心肌能量代謝紊亂將對此過程起到直接或間接的促進作用，心肌重構(gòu)、心力衰竭相輔相成相互作用，最終形成惡性循環(huán)并增加患者死亡率。

2.3心力衰竭患者機體主要能量底物代謝特點

2.3.1酮體? 心力衰竭病程進展至終末期階段，機體內(nèi)與酮體氧化相關(guān)的代謝產(chǎn)物、酶水平均上升。因此有研究認為[16]，心力衰竭進程、酮體氧化情況具有顯著相關(guān)性，且提示酮體是心肌能量的來源之一。

2.3.2葡萄糖? 心力衰竭患者機體對葡萄糖的攝取量及糖酵解速度加快，但葡萄糖有氧代謝比例下降。巫菲等[17]通過研究快速刺激誘發(fā)豬擴張型心肌病模型認為機體內(nèi)葡萄糖氧化速度顯著低于正常組。心力衰竭晚期機體將表現(xiàn)出較低的胰島素敏感性，而心肌攝取葡萄糖量、葡萄糖氧化速度均降低，因此將轉(zhuǎn)化為糖酵解功能方式從而導(dǎo)致乳酸堆積，乳酸水平上升則會加重心力衰竭病情。

2.3.3脂肪酸? 心力衰竭激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)目前已獲得醫(yī)學(xué)界共識，在此過程中游離脂肪酸β氧化（產(chǎn)能較低）供能占主導(dǎo)地位，且伴線粒體功能障礙、糖代謝功能異常等情況使得線粒體呼吸鏈正常工作狀態(tài)隨之受到干擾[18]。脂肪酸的利用、攝入狀態(tài)紊亂將導(dǎo)致機體心肌蓄積脂質(zhì)，而脂毒性產(chǎn)物（如二酰基甘油、神經(jīng)酰胺等）將導(dǎo)致心肌細胞凋亡、線粒體功能障礙，心力衰竭病情隨之惡化。脂肪酸β氧化過程將產(chǎn)生大量活性氧自由基（oxidative free radical，ROS）并使調(diào)節(jié)線粒體能量產(chǎn)生的心磷脂水平下降，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)、功能損傷，從而使心肌收縮過程得到顯著抑制，心肌細胞隨之凋亡。提示活性氧自由基過度生成與心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程具有顯著相關(guān)性。

3代謝組學(xué)在心力衰竭中的應(yīng)用

3.1常用技術(shù)? 代謝組學(xué)主要指對某一特定時間點出現(xiàn)在機體生物系統(tǒng)中的小分子代謝物質(zhì)進行識別、定量/半定量分析，根據(jù)該物質(zhì)定性及定量結(jié)果從而明確機體特定時間、環(huán)境下的功能情況[19]。由此可知，代謝組學(xué)的應(yīng)用、研究離不開核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）、質(zhì)譜、氣相色譜（gas chromatography，GC）、液相色譜（liquid chromatography，LC）、毛細管電泳（capillary electrophoresis，CE）、紅外及紫外光譜等技術(shù)。但應(yīng)注意的是，現(xiàn)階段針對心力衰竭常用的代謝組學(xué)指標包括內(nèi)源性小分子、外源性化學(xué)物，如有機酸、尿素、毒素、氨基酸、核酸、脂肪、糖類等，由于上述各項代謝分子具有差異較大的化學(xué)特性、分子濃度，因此單一應(yīng)用一種處理技術(shù)無法滿足相關(guān)需求，需實施代謝組學(xué)的整合。目前常用的代謝組學(xué)整合技術(shù)包括：①檢測技術(shù)整合：包括核磁共振與氫譜、核磁共振與質(zhì)譜、氣相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用等;②研究樣本整合：代謝組學(xué)的研究樣本主要包括細胞培養(yǎng)液、體液、組織等;③數(shù)據(jù)處理方法整合：利用多變量數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析進一步整合不同代謝組學(xué)指標，以利于掌握心力衰竭患者與健康人群、不同病程心力衰竭患者機體代謝組學(xué)特點，同時此舉有利于發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)潛在標志物。此外應(yīng)注意的是，隨著臨床醫(yī)療領(lǐng)域深入研究，代謝組學(xué)已不再是單一、獨立的存在，而應(yīng)通過與蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等加以整合從而實現(xiàn)更全面、系統(tǒng)的研究心力衰竭患者機體代謝物情況，即組學(xué)間整合。

3.2臨床應(yīng)用? 利用代謝組學(xué)檢測情況分析心力衰竭患者特點是現(xiàn)階段臨床研究趨勢及熱點，如對比心力衰竭患者與健康人群代謝組學(xué)差異、不同心力衰竭病情者代謝組學(xué)差異、不同類型心力衰竭患者[如射血分數(shù)減低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）]代謝組學(xué)差異等。Shah SH等[20]通過對比不同心力衰竭類型患者可知，射血分數(shù)減低心力衰竭患者、射血分數(shù)保留的心力衰竭代謝分子L-C酰基肉毒堿水平均較正常人群有所上升，且前者機體該指標變化幅度大于后者。此外Bedi KC Jr等[21]通過對比健康人群、終末期心力衰竭患者可知，后者心肌組織中S-C、L-C、M-C酰基肉毒堿水平下降具有一致性，證實重癥心力衰竭患者機體脂肪酸氧化減低。現(xiàn)階段越來越多的研究認為心力衰竭患者機體內(nèi)氨基酸代謝分子也將出現(xiàn)變化，部分學(xué)者甚至認為血液中甲基精氨酸∶精氨酸數(shù)值降低或可取代腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）作為診斷心力衰竭病情、判斷臨床療效的重要依據(jù)。Turer AT[22]研究表明，心力衰竭患者機體異亮氨酸、亮氨酸異常分解并形成酮體，而生酮氨基酸水平、酮體含量具有顯著相關(guān)性。Wen J等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血液中非必需氨基酸、必需氨基酸含量均低于正常人群，但心力衰竭患者獲得有效的對癥治療后機體血液中非必需氨基酸、必需氨基酸含量將有所提高甚至恢復(fù)正常值范圍。

利用代謝組學(xué)特點治療心力衰竭主要與此類患者機體代謝組學(xué)底物相關(guān)。Wang YY等[24]通過利用肥大型心肌病、心力衰竭小鼠模型研究認為，酶羥基丁酸脫氫酶1水平上升是酮體代謝的關(guān)鍵，而生酮飲食對改善心肌代謝、延緩心力衰竭病程進展均具有重要意義。但應(yīng)注意的是，由于心力衰竭患者機體內(nèi)酮體氧化水平提高與機體適應(yīng)性代償之間的相關(guān)性仍未明確，因此酮體代謝情況在心力衰竭中的應(yīng)用仍需今后進一步研究證實。活性氧自由基過度生成與心力衰竭關(guān)系密切，因此若針對心力衰竭患者合理補充多不飽和脂肪酸能夠有效降低抗氧化高密度脂蛋白含量，患者預(yù)后隨之得到改善。由此提示，控制、降低心力衰竭時脂肪酸氧化情況對減輕機體內(nèi)毒脂質(zhì)、活性氧自由基過度生成具有積極意義，最終達到控制心力衰竭病程進展的目的。

4總結(jié)

心臟是人體重要的器官之一，承擔著人體持續(xù)泵血供血任務(wù)，因此需要大量的腺苷三磷酸，在泵血供血過程中需利用活躍的能量代謝從而滿足其自身需求。心力衰竭已成為世界范圍內(nèi)影響人們生活質(zhì)量及生命安全的公共衛(wèi)生問題之一，現(xiàn)階段多項研究均已明確當機體出現(xiàn)心力衰竭后內(nèi)環(huán)境中代謝組學(xué)將隨著病情的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生相應(yīng)變化。隨著臨床學(xué)者不斷針對代謝組學(xué)領(lǐng)域展開相應(yīng)研究，其已成為突破各個系統(tǒng)疾病研究進展的新視野、新角度，將代謝組學(xué)成功應(yīng)用于心力衰竭的診治工作中，以期為提高此類病患療效及預(yù)后提供理論及實踐支撐，值得今后實際工作中參考使用。

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收稿日期：2020-04-26;修回日期：2020-05-06

編輯/杜帆