腫瘤患者血栓彈力圖檢測的狀況分析及對血栓的診斷效能評價

郭 瑛，郝玉芝，張育榮

(北京市朝陽區三環腫瘤醫院檢驗科，北京 100122)

近年來靜脈血栓已成為惡性腫瘤患者的第二死亡原因[1-2]。腫瘤在發生、發展和治療的整個過程中，都存在促發靜脈血栓的高危因素。有資料表明，在深靜脈血栓新發病例中，約有20%為活動性腫瘤患者，比非腫瘤患者發病率高6倍[3]。另有研究顯示，惡性腫瘤是靜脈血栓栓塞癥的高危因素，在惡性腫瘤患者中靜脈血栓栓塞癥的發生率較普通人群增加了4～7倍[4]。因此，如何早期發現和預防血栓，對于腫瘤的治療和降低病死率具有重要意義。目前，臨床實驗室提供的與血栓相關的實驗指標有限，常見的指標主要有凝血因子、纖維蛋白原降解產物(FDP)及D-二聚體(D-D)的檢測，但由于腫瘤患者FDP和D-D水平高于健康人群，因此，這些指標的陽性預測值有限[5]。血栓彈力圖(TEG)是體外檢測血液凝固性，監測血栓的一種新方法，通過采集靜脈全血，模擬體內凝血和纖溶全過程來監測血塊形成的黏彈性，提供凝塊物理性質的定量結果[6]，近年來被廣泛應用于手術和輸血治療領域[7-9]，但在腫瘤人群中對靜脈血栓栓塞癥的監測情況少見報道。本研究分析了1 514例腫瘤患者TEG檢測情況，結合血小板計數(PLT)和凝血功能指標，分析了腫瘤患者TEG檢測的一般狀況及對靜脈血栓栓塞癥發生的診斷效能，為腫瘤治療過程中預防和早期發現血栓提供了實驗室依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年2月至2019年7月本院進行TEG檢查、凝血因子和血常規檢測的1 514例腫瘤患者納入病例組，其中男824例，女690例；年齡16～77歲，中位數年齡為58歲；其中肺癌 635例，年齡39～77歲，結直腸癌349例，年齡35～72歲，乳腺癌272例，年齡28～68歲，淋巴瘤181例，年齡19～70歲，食管癌60例，年齡45～68歲，其他腫瘤17例，年齡50～76歲，所有患者均在入院前經臨床、CT及病理組織學確診。納入的病例中排除抗凝藥物使用者和腫瘤以外的其他嚴重基礎疾病患者。病例組患者經周圍血管超聲檢查確定有血栓患者637例(血栓組)，無血栓患者877例(無血栓組)；選擇體檢人群中263例無腫瘤和血栓者納入對照組，其中男143例，女120例；年齡21～68歲，中位數年齡為53歲。

1.2儀器與試劑 TEG檢測采用北京樂普醫療科技有限公司的西芬斯CFmsLEPU-8800型彈力圖檢測儀和配套試劑，檢測項目主要包括凝血反應時間(R)、血凝塊形成時間(K)、血凝塊形成速度(α角)、血塊最大強度(MA)、凝血綜合指數(CI)。凝血功能檢測采用Sysmex cs-5100全自動分析儀及配套試劑,檢測項目主要有血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)；纖維蛋白原(FIB)及D-D。PLT檢測使用Sysmex XT-2000全自動血細胞分析儀。血栓的確診方法為周圍血管超聲檢查。

1.3方法 所用儀器日常校準和質控，確保儀器工作狀態良好，結果準確。囑所有研究對象采血前清淡飲食，清晨空腹采血，TEG和凝血因子檢測采用枸櫞酸鈉采血管采靜脈血2 mL；血小板檢測采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管采靜脈血2 mL。標本采集后1 h內檢測。用于連續監測指標檢測的患者標本在不同療程中采用同樣的方法進行相同項目檢測。

2 結 果

2.1腫瘤患者TEG、凝血因子及PLT檢測結果比較 腫瘤患者TEG 5項主要指標總異常率為59.89%，其中提示高凝狀態占37.76%，低凝狀態占22.13%。PLT高于300.0×109/L的比例為18.30%，平均為(369.30±16.30)×109/L，PLT低于100.0×109/L的比例為7.33%，平均為(75.30±13.25)×109/L；D-D高于1.5 μg/mL的比例為36.36%，平均為(5.92±3.21)μg/mL；FIB高于4.0 g/L的比例為14.30%，平均為(4.36±0.66)g/L，低于2.0 g/L的比例為7.00%，平均為(1.68±0.31)g/L；在腫瘤患者中，PT、APTT、TT所反映出的凝血因子異常比例總和為7.18%，其中高于上限提示凝血時間延長的占3.76%，低于下限表明凝血時間縮短的占3.42%。反映血液高凝狀態的指標中，異常率由大到小依次為D-D、PLT、α角、MA、K、R、CI，分別為36.36%、25.63%、15.51%、12.16%、11.20%、10.88%和9.72%。見表1。

2.2血栓組、無血栓組、對照組各項指標情況 血栓組R、K明顯低于無血栓組和對照組，MA、α角、CI、D-D、PLT高于無血栓組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而無血栓組和血栓組D-D、PLT高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，其他指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3各項指標的相關性 Pearson相關分析表明，血栓發生的要素中，MA與PLT、D-D、α角呈強相關(r=0.884、0.689、0.617，P<0.05)；R與K呈低度相關(r=0.415，P<0.05)。凝血因子PT、APTT、TT、FIB與血栓的發生僅呈低相關(r=0.314、0.393、0.192、0.393)；R、K與血栓發生呈低度相關(r=-0.219，-0.341)。

2.4各項指標對于血栓的診斷效能評估 選擇與血栓發生相關的指標繪制ROC曲線來評價各項指標對于血栓的診斷效能，結果顯示，TEG各項指標在血栓的發生評估分析中，具有更大的效能，見表3，尤其MA、K值和α角的曲線下面積(AUC)明顯高于其他指標，分別為0.871、0.883和0.781。把各項指標做了組合之后，發現AUC最大的是D-D與MA聯合檢測，其次是PLT與MA聯合檢測。D-D與MA聯合檢測AUC達到0.911，靈敏度為0.939，特異度為0.805。PLT與MA聯合檢測AUC為0.859，靈敏度為0.801，特異度為0.805。

表1 腫瘤患者TEG、凝血常規指標及PLT檢測結果的統計學描述

表2 血栓組、無血栓組及對照組各項指標比較

組別nFIB(g/L)D-D(μg/mL)PT(s)APTT(s)TT(s)無血栓組8773.81±2.111.61±0.41*#10.91±4.0027.01±3.0117.01±3.41血栓組6374.32±1.103.31±1.61#11.02±3.0126.71±4.5117.92±5.21對照組2633.50±2.010.38±0.1811.09±3.9126.41±3.8118.11±4.15

表3 與血栓發生具有相關性的指標診斷效能比較

3 討 論

近年來，腫瘤與血栓的關系越來越多地引起重視，腫瘤患者的臨床因素影響著Virchow三角關系，具有多種促進血栓形成的可能機制[10-12]。有研究表明，糾正惡性腫瘤患者的高凝狀態，及時有效治療血栓栓塞癥可以改善患者預后[13]。但目前國際上對于腫瘤血栓的防治，尤其是在預防血栓形成、改善高凝狀態方面尚未達成一致，實驗室檢測手段有限，TEG作為檢測血栓的一種手段，被廣泛應用于心血管外科，被認為是經皮冠狀動脈介入治療后支架內再狹窄的重要監測手段，經ROC曲線分析診斷效能、AUC為0.80以上[14-15]。但是，腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的發生機制較非腫瘤人群的靜脈血栓栓塞癥更為復雜，目前，關于TEG檢測對腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥發病情況的預測情況鮮有相關報道。

本研究觀察到不同實體瘤患者TEG檢測的結果，發現TEG高凝指標異常率遠遠高于凝血因子檢測的高凝比例，達到37.76%。TEG是檢測血液凝固性和監測血栓的一種新方法，主要通過體外模擬體內凝血和纖溶全過程來監測血塊形成的黏彈性，該技術核心是一個固定的針被扭絲吊在一個裝有全血標本的振動杯中，由高嶺土誘導凝血酶形成，從而形成血小板纖維蛋白凝塊。旋轉杯的扭矩被傳遞到扭轉線上，轉化為電信號反映出血小板纖維蛋白凝塊形成的速度和強度。與凝血因子檢測相比，該檢測方法的測量結果不僅包含了凝血因子的數量和功能，也涵蓋了血小板和FIB的量和功能，分別以R、MA、K值和α角體現出來，因此，檢測的靈敏度高于凝血因子的檢測，這也就解釋了為什么觀察到的TEG總異常率高于凝血因子異常率。D-D是血塊形成后纖維蛋白的降解產物，觀察發現，腫瘤患者D-D水平超過上限的比例為36.36%，平均水平為(5.92±3.21)μg/mL，血栓組與無血栓組D-D水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，血栓組與無血栓組明顯高于對照組，PLT高于300.00×109/L的比例為18.30%，平均為(369.30±16.30)×109/L。在TEG檢測中，MA指標反映出PLT在血栓形成中的貢獻，血栓組PLT為(406.00±30.25)×109/L，MA均值為(75.54±3.10)mm；無血栓組PLT為(236.00±52.31)×109/L,MA均值為(66.02±5.12)mm，對照組PLT、MA均值分別為(206.00±44.01)×109/L和(65.15±3.02)mm，可見血栓組PLT和MA明顯高于無血栓組和對照組，可見血小板的數量與功能是血栓形成的主要因素。

本研究中，經周圍血管超聲檢查確定有血栓發生或血流緩慢的腫瘤患者有637例，發生率為42.07%，高于JONAS等[16]報道的腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥事件發生率(20%～30%)。ROC曲線分析結果表明，單獨D-D或PLT其AUC分別為0.548和0.654，靈敏度與特異度分別為0.587、0.504和0.588、0.752，而TEG檢測的各項指標中，K、MA、α角、R值的AUC分別為0.883、0.871、0.781和0.776，靈敏度依次為0.843、0.795、0.848、0.623；特異度依次為0.737、0.917、0.568和0.617。但將TEG與D-D或PLT聯合檢測，提升了診斷效能，D-D與MA聯合的AUC為0.911，靈敏度為0.939，特異度為0.805；PLT+MA的AUC為0.859，靈敏度為0.801，特異度為0.805。以上研究結果表明TEG與以往常用的檢測指標D-D或PLT聯合，提高了對血栓預測的臨床應用價值。

本觀察仍有如下問題有待進一步探究：當發現MA和D-D，甚至PLT較高時，同時做周圍血管超聲檢查不一定會檢出血栓或血流緩慢，而且周圍血管超聲檢查發現血栓，同時檢測MA和D-D結果也不一定很高，這可能因為二者之間存在著時間的差異，血栓分為新生血栓和陳舊血栓，在血栓機化后，TEG結果可能正常。因此，需要進一步觀察TEG、D-D、PLT升高可提前多久預測到血栓的發生或再發血栓。

4 結 論

TEG檢測對腫瘤患者治療過程中靜脈血栓栓塞癥的發生有一定價值，其檢測靈敏度優于D-D、PLT及凝血因子的檢測。TEG(MA)聯合D-D或PLT對血栓的診斷靈敏度和特異度達到了0.939、0.805和0.801、0.805，提高了患者血液高凝狀態的檢出率，對預防血栓的發生提供實驗室依據。