可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎早期診斷中的價(jià)值*

譚家余，黃 湘，鐘苑芳

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山市博愛醫(yī)院中心ICU，廣東中山 528403)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是一種醫(yī)院獲得性肺炎，它的診斷主要依據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)和炎性反應(yīng)指標(biāo)。有研究顯示C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、胰石蛋白等生物學(xué)指標(biāo)與VAP的發(fā)生有關(guān)，但對診斷VAP的特異度不高[1]。可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)是免疫球蛋白超家族中一員，可準(zhǔn)確反映膿毒癥的嚴(yán)重程度，是一個(gè)潛在的感染診斷指標(biāo)。目前，關(guān)于sTREM-1能否用于VAP的診斷尚存在爭議。本研究擬通過Meta分析來探討其在VAP早期診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有發(fā)表在正式中英文期刊上的有關(guān)血清或血漿sTREM-1與VAP的文獻(xiàn)。VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國感染病學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)制定的相關(guān)指南[2]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)發(fā)布的有關(guān)VAP診治指南[3]。血液標(biāo)本采集于VAP確診當(dāng)天。排除標(biāo)準(zhǔn)：課題設(shè)計(jì)不合理，原始數(shù)據(jù)有誤或不全，無法獲得全文，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)只保留1篇相對優(yōu)質(zhì)的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索與質(zhì)量評估 數(shù)據(jù)庫選擇：PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索日期均截至2019年6月30日。關(guān)鍵詞為：“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎”“肺炎”“可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1”“髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1”“Ventilator associated pneumonia”“pneumonia”“soluble triggering receptor expression myeloid cells-1”“sTREM-1”和 “TREM-1”。通過閱讀中英文摘要初步篩選文獻(xiàn)，然后下載全文，由2名醫(yī)師按照預(yù)先制訂的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定取舍。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的QUADAS-2量表完成診斷實(shí)驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)。

1.3數(shù)據(jù)采集 首先，采集文獻(xiàn)第一作者姓名、發(fā)表年限、發(fā)表雜志名稱、作者國籍、研究方法和結(jié)論等。其次，采集研究對象的年齡、性別，標(biāo)本來源，檢測方法和診斷金標(biāo)準(zhǔn)等信息。最后，采集sTREM-1水平、受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)、切值、靈敏度、特異度等數(shù)據(jù)。將VAP患者納入VAP組，無VAP患者納入no-VAP組。

2 結(jié) 果

2.1檢索策略和結(jié)果 首先，初步檢索出351篇文獻(xiàn)，其中來自PubMed 192篇，Embase 23篇，Cochrane 11篇，中國知網(wǎng)47篇，萬方44篇，維普23篇和其他來源11篇。然后，對中英文摘要進(jìn)行快速閱讀，去除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，下載全文進(jìn)行通讀，最后共12篇文獻(xiàn)入選[4-15]，其中中文8篇，英文4篇。但因5篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全，最后只有7篇文獻(xiàn)入選診斷實(shí)驗(yàn)的Meta分析[6,10-15]。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估 對12篇入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，發(fā)現(xiàn)入選文獻(xiàn)均具有較低的偏倚和較高的臨床適應(yīng)性。見圖1。

圖1 QUADAS-2量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.3連續(xù)變量的Meta分析

2.3.1合并效應(yīng)量 共有12篇文獻(xiàn)入選研究。異質(zhì)性分析顯示，存在高度異質(zhì)性(I2=95.0%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算，SMD及95%CI為1.08(0.39～1.78)，SMD的95%CI橫線落在無效豎線右側(cè)，提示VAP組和no-VAP組sTREM-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.05，P=0.002)。

2.3.2異質(zhì)性與靈敏度分析 部分研究并沒有落在漏斗內(nèi)，證明本研究有高度異質(zhì)性。通過亞組分析，比較各亞組的I2值發(fā)現(xiàn)，作者國籍(中國∶外國=95.80%∶0.0%)和文獻(xiàn)結(jié)論(陽性∶陰性=96.80%∶19.80%)與異質(zhì)性的產(chǎn)生有關(guān)。而課題設(shè)計(jì)(前瞻性∶不詳=92.40%∶94.20%)和診斷金標(biāo)準(zhǔn)(臨床∶細(xì)菌=92.00%∶93.75%)與異質(zhì)性的產(chǎn)生關(guān)系不大。見圖2。每個(gè)研究在剔除后對合并效應(yīng)影響較小，Meta分析的結(jié)果穩(wěn)健可信。

圖2 SMD的漏斗圖

2.3.3發(fā)表偏倚分析 偏倚分析結(jié)果提示無發(fā)表偏倚(P=0.178)。見圖3。

2.4診斷實(shí)驗(yàn)的Meta分析

圖3 Begg圖

圖4 Deek漏斗圖

2.4.2合并靈敏度和特異度 合并后的靈敏度為0.82(0.76，0.86)，特異度為0.70(0.59，0.79)，陽性似然比為2.70(1.90，3.90)，陰性似然比為0.26(0.18，0.38)，診斷比值比(DOR)為10(5，21)，提示血清中sTREM-1水平檢測對VAP具有一定診斷價(jià)值。見圖5。

圖5 合并靈敏度和特異度

2.4.3ROC曲線和分析預(yù)測后驗(yàn)概率 AUC=0.84(0.81～0.87)，見圖6。sTREM-1檢測對VAP診斷的先驗(yàn)概率為20%，如檢測陽性時(shí)，后驗(yàn)概率為40%，陰性時(shí)后驗(yàn)概率為6%，見圖7。

圖6 ROC曲線

圖7 預(yù)測后驗(yàn)概率

3 討 論

sTREM-1是一種免疫球蛋白，它在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中有選擇性地表達(dá)，能明顯放大脂多糖等細(xì)菌產(chǎn)物引起的急性炎性反應(yīng)，與感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)，它也是一種白細(xì)胞膜表面受體，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌或真菌感染時(shí)，表達(dá)量會(huì)升高，并脫落于血清中，因此，檢測sTREM-1有利于感染性疾病的診斷。例如，楊進(jìn)如等[4]報(bào)道血清中sTREM-1與兒童發(fā)生細(xì)菌性肺炎有密切的相關(guān)性，可以作為預(yù)測細(xì)菌性肺炎發(fā)生、發(fā)展的指標(biāo)。韓中秋等[5]也同樣報(bào)道慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清sTREM-1水平與慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重程度可能有一定的相關(guān)性。

在ICU，VAP的發(fā)生可明顯增加患者的病死率、住院時(shí)間和住院費(fèi)用。VAP的診斷又缺乏明確的生物特異性診斷指標(biāo)，易漏診和誤診，影響到抗菌藥物的使用和患者預(yù)后。既往的研究表明，除了CRP和PCT是診斷VAP的常用指標(biāo)外，sTREM-1可能是一項(xiàng)很好的VAP早期診斷生物學(xué)指標(biāo)和預(yù)后判斷指標(biāo)[6-10]。例如，楊向紅等[6]研究表明血清sTREM-1為98.40 pg/mL時(shí)，診斷VAP的靈敏度為77.03%，特異度為73.68%，血清sTREM-1水平檢測有利于早期診斷VAP。秦珊等[7]提出患者外周血血清中PCT、白細(xì)胞介素(IL)-17和sTREM-1水平對VAP均具有一定的輔助診斷價(jià)值。洪智峰等[8]則提出sTREM-1、可溶性CD163分子(sCD163)及其聯(lián)合檢測在VAP中具有較高的早期診斷價(jià)值。陳月馨等[9]認(rèn)為血漿sTREM-l可作為VAP患者早期診斷的參考指標(biāo)，診斷價(jià)值優(yōu)于血漿PCT和IL-6。王晨[10]研究則認(rèn)為血清sTREM-1水平與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。王小江等[11]提出VAP確診當(dāng)天血清sTREM-1水平可預(yù)測28 d病死率。沈美珠等[12]則提出VAP確診第7天血清和呼出氣冷凝液(EVC)中sTREM-1水平有助于判斷VAP的預(yù)后。但也有研究提出不同觀點(diǎn)，例如，陳少霖等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清sTREM-1作為VAP早期診斷指標(biāo)，其靈敏度及特異度不如肺支氣管肺泡灌洗液(BALF)中sTREM-1。張婷婷等[14]也發(fā)現(xiàn)血漿sTREM-1對VAP的診斷價(jià)值低于氣管內(nèi)抽吸物中sTREM-1。YU等[15]報(bào)道血清sTRM-1的AUC為0.528，具有較低的靈敏度和特異度。國外學(xué)者提出，在VAP確診當(dāng)天，VAP組血清sTRM-1的峰值與no-VAP組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)[16]，GROVER等[17]也提出同樣的觀點(diǎn)。由于結(jié)論不一致，難以在臨床推廣應(yīng)用，因此，有必要進(jìn)行Meta分析來評估血清sTREM-1在VAP診斷和預(yù)后判斷中的價(jià)值。

首先，本研究進(jìn)行連續(xù)變量的Meta分析，通過對篩選到的12篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與no-VAP組相比，VAP組的sTREM-1水平明顯升高，且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明sTREM-1水平檢測可以用于VAP的早期診斷。但是，也發(fā)現(xiàn)入選文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性，與作者國籍和文獻(xiàn)結(jié)論有關(guān)。切值的選擇最容易導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生，但由于入選文獻(xiàn)提供的切值較少，本文沒有進(jìn)行切值的亞組分析。從入選的12篇文獻(xiàn)可以看出，其中4篇英文文獻(xiàn)中有2篇還是中國人發(fā)表的，而且2篇英文文獻(xiàn)的結(jié)論均是陰性。同時(shí)，盡管Meta分析沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但是進(jìn)行診斷實(shí)驗(yàn)的Meta分析時(shí)，由于有些文獻(xiàn)是陰性結(jié)果沒有進(jìn)一步提供靈敏度和特異度等數(shù)據(jù)，最后入選的7篇文獻(xiàn)均為中國人發(fā)表，且均為陽性結(jié)論，因此，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚。

本課題診斷實(shí)驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)合并后的靈敏度為0.82(0.76，0.86)，特異度為0.70(0.59，0.79)，DOR為10，AUC=0.84(0.81～0.87)，提示血清中sTREM-1水平檢測對VAP具有一定診斷價(jià)值，但是合并靈敏度和特異度均不高，正如上述陳少霖等[13]和張婷婷等[14]研究顯示，血清sTREM-1水平檢測對VAP的診斷價(jià)值可能不如氣管抽吸液和BALF中sTREM-1。

4 結(jié) 論

sTREM-1水平檢測可用于VAP的早期診斷，有一定的靈敏度和特異度，但結(jié)論可靠性較低，最好與其他炎性反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測。對于sTREM-1水平能否作為VAP預(yù)后的指標(biāo)，與PCT、IL-17等其他感染性指標(biāo)是否具有相關(guān)性，因報(bào)道文獻(xiàn)過少，本研究沒有進(jìn)行Meta分析，有賴于更多大樣本的研究。