初診廣泛性焦慮障礙患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關性*

葉曉娟，徐瑞雪，嚴 偉，張 巍

(重慶三峽中心醫院精神科，重慶 404100)

廣泛性焦慮障礙(GAD)為慢性焦慮障礙，以過分警覺、自主神經功能興奮和持續明顯的緊張不安等情緒表現為主，伴有眉頭緊鎖、面肌扭曲、姿勢緊張等特征性行為改變，如不及時處理，癥狀呈進行性加重，明顯影響患者生活質量[1]。反復發作的GAD患者可能出現記憶功能下降、人格功能改變、一定自殺傾向[2]。近年來研究發現，膠質細胞源性生長因子(GDNF)對神經有營養及保護作用，參與神經可塑性反應[3-4]。神經肽Y(NPY)和其受體通過調整營養因子及激素信號，參與大腦記憶。焦慮、抑郁等刺激能夠引起皮質醇(Cor)水平上升[5]。目前，GAD的診斷、療法及預后判斷尚不成熟[3]。本研究通過先探討初診GAD患者血漿中GDNF、NPY、Cor水平的改變，再分析血漿GDNF、NPY、Cor水平與焦慮程度、記憶功能間的相關性，為GAD的診斷或療效判斷提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在本院接受治療的84例初診GAD患者納入GAD組，納入標準：均符合《中國精神障礙分類與診斷標準》[6]中有關GAD的診斷標準，焦慮癥狀持續6個月以上；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分超過15分；廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)評分≥5分；近1年無重大應激性生活事件。排除標準：合并對Cor水平有影響的疾病；初中以下文化程度，存在理解障礙；近2周內接受過抗精神病、抗抑郁等藥物治療；嚴重內科疾病、甲狀腺疾病、腦部器質性病變；處于妊娠或哺乳期；有其他精神障礙史；藥物濫用。初診GAD患者中男21例，女63例；年齡18～60歲，平均(33.85±6.21)歲；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分(27.94±4.06)分；GAD-7評分(16.83±2.15)分；病程(11.31±1.28)月；已婚36例，未婚48例；初中文化程度15例，高中文化程度46例，高中以上文化程度23例。GAD組患者按照GAD-7評分進一步分為3個亞組，包括輕度焦慮組(GAD-7為5～<10分)28例，中度焦慮組(GAD-7為10～<15分)35例，重度焦慮組(GAD-7為15～21分)21例。選擇同期79例健康者納入對照組，均無精神疾病和嚴重軀體疾病史；受教育年限超過9年；男25例，女54例；年齡20～60歲，平均(34.74±5.39)歲；已婚34例，未婚45例；初中文化程度11例，高中文化程度49例，高中以上文化程度19例。GAD組與對照組研究對象性別比例、年齡、婚姻狀況及文化程度構成比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究均征得所有受試者知情同意，且通過醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1血液指標檢測 采集所有研究對象空腹靜脈血4 mL，放置枸櫞酸鈉抗凝，采用血液離心機以3 000 r/min離心10 min，收集血漿待測。采用匯松MB-580多功能酶標分析儀(廠家：深圳市匯松科技發展有限責任公司)檢測GDNF、NPY水平，采用嘉鵬GHX-V化學發光分析儀(廠家：上海嘉鵬科技有限公司)檢測Cor水平，試劑盒均由上海谷研實業有限公司提供，以上操作均嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.2.2記憶功能檢測 采用延遲匹配測驗(DMS)進行記憶功能評價，于屏幕中央放映復雜的視覺測試圖像，在無延遲和隨機延遲一段間隔時間后，再放映4個被選圖像，囑受試者識別出和測試圖像準確匹配的圖像，記錄正確選出圖像的次數。總共測量3次，記錄總延遲正確數、無延遲正確數、總延遲反應時間、無延遲反應時間平均值。

2 結 果

2.1GAD組與對照組血漿GDNF、NPY、Cor水平和記憶功能指標比較 GAD組Cor、總延遲反應時間、無延遲反應時間明顯高于對照組，GDNF、NPY、總延遲正確數、無延遲正確數明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 GAD組與對照組血漿GDNF、NPY、Cor水平和記憶功能指標比較

2.2不同焦慮程度患者血漿GDNF、NPY及Cor水平比較 重度焦慮組Cor、總延遲反應時間、無延遲反應時間高于中度焦慮組及輕度焦慮組，GDNF、NPY、總延遲正確數、無延遲正確數低于中度焦慮組及輕度焦慮組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3GAD患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關性分析 GDNF、NPY與總延遲正確數、無延遲正確數呈正相關，與總延遲反應時間、無延遲反應時間呈負相關(P<0.05)；Cor與總延遲正確數、無延遲正確數呈負相關(P<0.05)，與總延遲反應時間、無延遲反應時間呈正相關(P<0.05)。見表3。

表2 GAD組不同焦慮程度患者血漿GDNF、NPY及Cor水平比較

表3 GAD患者血漿GDNF、NPY、Cor水平與記憶功能的相關性分析

3 討 論

GAD的起病緩慢，容易引起多種癥狀，病程多遷延數年，且易反復發作。相關研究報道，部分初診GAD患者存在記憶及短時視覺記憶功能異常，再認困難和自由聯想等，對患者生活質量及社會功能的影響較大[7]。VYTAL等[8]認為GAD患者記憶功能的缺陷程度和病情程度有直接關聯。

目前，有研究發現，神經系統中的相關神經遞質可能在焦慮發生、維持及消除中有重要作用，且可通過神經內分泌反應引起一定生理改變[9]。GDNF能夠促進腦內多巴胺神經元的發育，且誘導多巴胺攝取，還可預防體內多巴胺神經元的退行性改變[10]。近年來研究報道，GDNF對中樞及周圍神經系統的感覺神經元、副交感神經元及交感神經元有一定的營養及保護作用，能夠促進神經元再生，并避免外界損傷所致的凋亡[11]。腦組織受到外界刺激時能夠調節GDNF表達，參與神經元再生及抗神經元凋亡作用。本研究結果顯示，GAD組血漿GDNF水平較對照組低，隨著焦慮程度的增加，其水平相應下降，提示GDNF水平可輔助GAD的診斷，且可用于病情程度的判斷。臨床研究報道，GAD患者GDNF水平和執行功能相關[12]。本研究結果顯示，GAD患者GDNF和總延遲正確數、無延遲正確數呈正相關，與總延遲反應時間、無延遲反應時間呈負相關，證實GDNF和患者記憶功能有一定相關性。

NPY主要在交感神經系統中分布，具有調節胰島素釋放、中樞神經及內分泌系統，并促進脂肪儲存的作用[13]。神經系統中的NPY可調節神經元前體細胞增殖功能，對大腦有潛在的保護作用，其活性下降可能是神經系統發生疾病的病理機制之一[14]。動物學研究報道，應激動物模型中NPY可起到抗焦慮及抗緊張作用，推測其可促進促腎上腺皮質激素釋放因子的釋放及合成，參與機體的心理、行為[10]。既往有研究報道，低水平的NPY和抑郁癥的發生有關[11]。結合本研究結果，發現GAD患者NPY水平明顯下降，且重度焦慮組患者NPY水平降低更為明顯，可見NPY在GAD病理機制中有一定作用。另有研究認為，NPY在應激的情感和行為反應中有重要的調節作用，可參與大腦學習記憶，存在學習記憶損傷者中樞神經系統NPY水平明顯降低[12]。本研究結果也顯示，NPY和記憶功能指標之間有一定相關性。

Cor為腎上腺分泌的糖皮質激素，為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的終端分泌產物，機體受到外界刺激時能夠促進其分泌，以提升機體的生理及行為反應[13-14]。憤怒、焦慮等負面情緒可導致HPA軸的持續激活，引起海馬改變，危害大腦功能的整合，導致認知功能損傷，進一步引起心理改變[15-16]。WINTERDAHL等[17]的研究也表明，心理應激因素可引起大腦皮層功能障礙，導致迷走神經興奮，從而促進糖皮質激素的大量分泌。本研究結果顯示，與對照組比較，GAD組Cor水平相對較高，重度焦慮組患者Cor水平上升更為明顯，考慮與GAD患者有較高的應激水平，焦慮能夠引起HPA軸過度激活，促進Cor分泌有關。相關研究認為，Cor的增加能夠抑制海馬神經元突觸傳遞及樹突萎縮，從而影響患者的執行功能及記憶力[18]。本研究還發現，Cor與總延遲正確數、無延遲正確數、總延遲反應時間、無延遲反應時間有明顯的相關性，提示其與患者記憶功能下降有關。

4 結 論

血漿GDNF、NPY及Cor水平與初診GAD的焦慮程度和記憶功能相關，其水平的檢測有望用于診斷GAD，但需大樣本的研究進一步證實。