非小細胞肺癌MET基因突變的機制及靶向藥物研究進展

韓森 馬旭 方健

在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療中，針對特定腫瘤驅動基因的靶向藥物發揮著極其重要的作用。目前已明確的靶點有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排和ROS1重排等[1,2]。針對這些靶點分別有不同種類的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）。間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor,MET）被認為是繼EGFR、ALK和ROS1之后在NSCLC中的另一個重要腫瘤驅動基因和治療靶點，目前受到越來越多的關注[3-5]。MET基因的異常主要包括3種形式：MET14外顯子跳躍突變、MET基因擴增和蛋白過表達。其中，針對MET14外顯子跳躍突變的靶向藥物最具發展和應用前景，本文中MET基因突變主要指MET14外顯子跳躍突變。目前，至少有7種針對MET基因突變的TKI已經上市或者正在進行臨床試驗，包括克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、Tepotinib、Capmatinib、Glesatinib和Merestinib，另外有更多的藥物在進行臨床前研究[6,7]。本文將結合MET14外顯子突變的特點，重點對這些藥物的研究情況和臨床應用進行綜述，并提出未來MET抑制劑的發展方向和面臨的挑戰。

1 MET基因突變

1.1MET基因和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）/MET信號通路MET基因位于人類7號染色體（7q21-31），長度約125 kb，同時含有21個外顯子[8]。由MET基因編碼的蛋白為c-MET，也稱為肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor, HGFR），是具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體超家族，主要表達于上皮細胞。HGF是目前發現的c-MET的唯一配體，屬于纖維蛋白溶酶原家族，主要表達于間質細胞。HGF能夠與c-MET的細胞外結構域結合，促使c-MET發生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發揮促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應?！?br>