解析PD-1/PD-L1抑制劑分子結構差異與不良反應的相關性

謝同濟 王守正 邢鐠元

程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑是針對PD-1分子或是PD-L1分子的單克隆抗體，它們通過特異性地結合于各自的靶分子以阻斷PD-1/PD-L1信號通路，從而達到解除腫瘤細胞對免疫細胞的負調節作用[1]。

目前針對PD-1分子的抗體大多屬于免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）4亞類，例如Nivolumab、Pembrolizumab、Tislelizumab、Sintilimab、JS001、Camrelizumab等。在結構上，這些IgG4亞類的單克隆抗體除了具有各自的結構特點外，大多采用了將野生型IgG4亞類抗體的第228位絲氨酸替換為脯氨酸的改造[2,3]，這一改造避免了IgG4亞類分子的“半分子交換”現象發生[4,5]。“半分子交換”現象是指兩個單特異性IgG4分子互相交換自身的一條重鏈以及與這條重鏈相連的輕鏈，從而產生新的IgG4分子的過程，而這種新的IgG4分子可能因此獲得雙特異性[4,5]。這一現象與IgG4分子鉸鏈區一個模體的氨基酸序列為C-P-S-C（半胱氨酸-脯氨酸-絲氨酸-半胱氨酸）有關，它賦予了IgG4分子更多的靈活性；在IgG1分子中，這一同源模體的序列為C-P-P-C（半胱氨酸-脯氨酸-脯氨酸-半胱氨酸），其脯氨酸限制了IgG1分子形成鏈內二硫鍵的能力，因此IgG1分子不存在“半分子交換”現象[4]。由于體內本身存在與抗腫瘤無關的IgG4分子（例如抗感染的IgG4分子），故檢查點抑制劑與之發生“半分子交換”后會降低藥物的親和力[3]，而通過修改“C-P-S-C”為“C-P-P-C”可以避免交換的發生[2,3]。

針對PD-L1分子的抗體大多屬于IgG1亞類，例如Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等。在結構上，上述三種IgG1亞類的單克隆抗體除了具有各自的結構特點外，根據其可結晶片段（fragment crystallizable, Fc）是否保留IgG1亞類所具有的強抗體依賴的細胞介導……