P21參與肺癌耐藥的研究進(jìn)展

符甜 梁愛玲 劉勇軍

根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，2018年全球肺癌新增病例數(shù)占總癌癥病例數(shù)的11.6%，其中肺癌死亡人數(shù)占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%，是全球人類發(fā)生率最高和導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。手術(shù)是早期肺癌患者的主要治療手段，但是由于肺癌患者早期癥狀不明顯，發(fā)病隱匿，大部分患者確診時(shí)往往已是中晚期。放療、化療、靶向治療和免疫治療是中晚期肺癌患者的主要治療方法，靶向治療是近十幾年來肺癌治療取得的巨大突破，免疫治療是近幾年肺癌治療的新方法。盡管這些不同的治療方法有較好的療效，能有效緩解患者痛苦并提高生存期，但是隨著病情的進(jìn)展，患者在用藥一段時(shí)間后仍不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥，獲得性耐藥是導(dǎo)致臨床肺癌患者治療失敗和癌癥治療最難以克服的問題之一。因此，深入探討肺癌耐藥機(jī)制、逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥是研究肺癌的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

P21又叫P21Waf1/Cip1或CDKN1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A），最先被el-Deiry等[2]運(yùn)用差減雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，它處于野生型p53的下游，是由野生型p53活化片段基因1（wild-type p53-activated fragment, WAF1）編碼的大小為21 kDa的蛋白質(zhì)。el-Deiry等[2]發(fā)現(xiàn)p53能直接誘導(dǎo)p21的表達(dá)并且它可能是P53發(fā)揮抑癌作用的中介。與此同時(shí)，Harper等[3]利用酵母雙雜交系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了能編碼21 kDa的細(xì)胞周期依賴性激酶（cyclin-dependent protein, CDK）相互作用蛋白的基因，并將其命名為細(xì)胞周期依賴性激酶相互作用蛋白1（CDK interaction protein 1, CIP1）；該蛋白通過與CDKs緊密結(jié)合，從而在細(xì)胞周期中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。然而，P21還在保護(hù)細(xì)胞抵抗凋亡方面發(fā)揮著重要作用，因此P21在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及腫瘤藥物治療的敏感性中也發(fā)揮著重要作用[4]。……