個體日周期節律的生物學機制及影響因素概況

邱宇　張芯　胡霖霖

【摘要】 由于環境的改變，越來越多的人正暴露于由環境-精神驅動的晝夜節律中斷的風險中，生物鐘被擾亂，嚴重影響人們的身心健康。為減少日周期類型改變帶來的不利影響，該文就個體日周期節律的生物學機制、日周期類型的影響因素進行總結介紹，為建立健康的日周期類型提供參考。

【關鍵詞】 日周期節律;日周期類型;生物鐘;影響因素

【Abstract】 As a result of environmental changes， more and more people are exposed to the risk of the disruption of the environment-spirit-driven circadian rhythm， which disrupts the biological clock and seriously affects peoples physical and mental health. In order to reduce the adverse effects caused by the change of diurnal cycle types， the biological mechanisms of diurnal cycle rhythm and the influencing factors of individual diurnal cycle types were summarized and introduced in this paper， so as to provide a reference for the establishment of healthy diurnal cycle types.

【Key words】 Diurnal cycle rhythm;Diurnal cycle type;Biological clock;Influencing factors

隨著生活環境的改變，人體晝夜節律受到多種因素影響，正常生物鐘被破壞，睡眠習慣改變，不同的日周期類型逐漸形成。個體日周期類型由自我平衡-生物節律雙程序共同調控，根據個體間晝夜節律差異現象可分為夜晚型、清晨型、中間型。清晨型指偏愛早睡早起的類型;夜晚型指偏愛晚睡晚起的類型;中間型處于兩者之間。在本文中，筆者分析了影響日周期類型的相關因素（光照、飲食、環境溫度和年齡），為建立健康的日周期類型提供理論依據。

一、日周期節律生物學機制

1. 生物鐘基因

日周期節律是睡眠與覺醒周期性循環的生物體晝夜節律，依托于內源性計時機制——生物鐘。生物鐘是生命體經過長期進化形成的分子振蕩系統。盡管不同物種的生物鐘構成不同，但他們的邏輯架構十分相似，主要包括3個部分：①產生和維持約24 h周期節律的核心振蕩器;②受多種環境信號因子調控的輸入系統;③近似24 h為周期的輸出系統。

哺乳動物生物鐘主要由一組時鐘蛋白來驅動，包括Bmal1、Clock、PER（1-3）、CRY（1-2）等。首先Bmal1與Clock形成異源二聚體，結合于PER和CRY基因啟動子區的E-BOX元件上，并促進轉錄;作為相應的負反饋調節，PER和CRY在細胞質中聚集達一定濃度時形成二聚體，進入核內并抑制Bmal1/Clock二聚體的轉錄活性，通過該負反饋抑制PER和CRY基因自身轉錄。另外，核受體REV-ERB可結合到Bmal1啟動子區的ROR結合元件以抑制Bmal1的轉錄;與之相應，核受體ROR和PPAR可分別結合到Bmal1啟動子區的ROP和PPRE結合元件以促進Bmal1的轉錄[1]。

2.晝夜節律調節機制

視交叉上核（SCN）位于視交叉上方，為前側下丘腦核，是哺乳動物最重要的晝夜節律起搏器[2]。SCN損傷會破壞人體自發活動、體溫、皮質類固醇分泌及其他生理活動方面的晝夜節律。研究表明，時間信號與視桿、錐細胞通過光敏性視網膜神經節細胞的單突觸通路將光信息傳遞給SCN，以實現同步。體溫調節中樞——視前區-下丘腦前部（PO-AH），受SCN影響產生體溫晝夜節律，同樣參與晝夜節律的調節。此外，SCN還直接通過自主神經系統信號和內分泌信號影響外周組織的生物鐘。下丘腦-垂體-靶器官軸是重要的激素晝夜節律調節系統，垂體前葉分泌ACTH，促進腎上腺皮質產生皮質醇，皮質醇可引起強大的晝夜節律振蕩，對外周生物鐘同步具有重要的作用。

二、日周期類型的影響因素

1. 光照對日周期類型的影響

光信號通過視桿、錐細胞將信號輸入到光敏神經網絡（pRGC），既可影響晝夜節律的同步和相位漂移，又可直接與SCN的節律振蕩器連接并控制相關基因的表達。光信號經過pRGC后，再經視網膜-下丘腦神經束傳入SCN，調控褪黑素的分泌;同時SCN投射神經纖維至睡眠-覺醒相關腦區，由γ-氨基丁酸、組胺等介導，共同影響睡眠-覺醒活動的發生[3]。

除了依賴傳統感光器調控光信號誘導的生物節律外，人體內還存在非視覺效應的感光系統，如盲人的褪黑素分泌水平受光信號的誘導也可證明這一現象[4]。在視網膜內側存在一種稱為視黑質的感光物，視黑質由視蛋白-4（OPN4）基因編碼，將OPN4基因敲出，可削弱小鼠光反應的相位漂移等[5]。而視桿、錐細胞缺失與OPN4基因敲除表現相似，表明兩者共同參與了光反應。

光照時間的改變（如夜間進行曝光）通過以節律起搏器對光脈沖的不同響應方式為基礎導致相位漂移。主動在夜晚的早期或后期分別給予光脈沖可導致睡眠相位的延后或提前，提示在入夜前給予曝光將推遲動物的睡眠，而在天亮前給予曝光將提前動物的活動[6]。這與夜間曝光能快速啟動SCN中大量早期光誘導基因有關，如早期生長反應蛋白-2、生長阻滯和DNA損傷誘導蛋白-β、前病毒整合位點-3以及聚ADP-核糖聚合酶等。并且，其中一些基因還具有降低細胞活性和防止細胞凋亡的作用，提示生物體可通過改變生物鐘的相位移動以減輕下丘腦對長期夜間曝光的敏感程度[7]。光牽引引起的相位漂移依賴于晝夜節律的相位，因此暴露于主動或被動的人工光照將擾亂人體SCN的生物鐘及褪黑素的節律性分泌，進而影響個體日周期類型。

2. 飲食對日周期類型的影響

晝夜節律與能量平衡系統對維持身體各項功能正常運行有著至關重要的作用，飲食習慣與日活動模式脫節會引起代謝過程與以SCN為基礎的時間信號發生分離，導致能量代謝和底物消耗發生變化。另外，白天有規律的飲食行為可極大地維持晝夜節律的穩定性和降低振幅，因此調整飲食習慣可作為一種行為治療方式，改善晝夜節律紊亂，建立健康的日周期類型[8]。研究顯示，SCN被破壞的大鼠的生物節律消失，而將大鼠置于限時飲食的環境中，其生物節律又會恢復。在限時飲食情況下，動物還會表現出一些和食物信號相關的生理反應，如大鼠在飲食之前1 ～ 2 h就表現出興奮，該現象被稱為食物預期性活動（FAA），改變飲食時間后FAA也會逐步改變并適應新的飲食時間，這種飲食對日周期類型的影響則被稱為食物信號鐘（FEC）[9]。

能量代謝有關的激素分泌與晝夜節律密切相關：①皮質醇水平在凌晨最低，早晨最高。睡眠剝奪時可引起炎癥反應和胰島素抵抗，夜間覺醒狀態皮質醇升高以抑制炎癥反應[10]。②胰島素的分泌水平在白天較高，夜晚較低，睡眠剝奪或中斷可能通過影響胰島素敏感性造成葡萄糖代謝障礙[11-12]。③瘦素的分泌節律與晝夜節律同步，夜晚瘦素的分泌水平較高，白天分泌水平較低[13]。研究表明，夜晚較高的瘦素水平可降低食欲，利于晚間休息;白天饑餓時瘦素水平降低，有利于正常進食[14]。④胃饑餓素由胃、胰腺和下丘腦分泌，作用于下丘腦外側區域的神經肽-Y，從外周改變SCN的時鐘功能[15]。胃饑餓素分泌受進食影響的同時，也受晝夜節律調節，睡眠中血清胃饑餓素水平在夜晚前期升高，而在即將醒來之前降低[16]。尤其需要注意的是不規律進食可影響激素的分泌，進而影響晝夜節律。研究表明，胰島素水平的顯著升高可引起晝夜節律的紊亂，造成睡眠時相的延后或提前，導致日周期類型發生改變[17]。反過來，晝夜節律紊亂又導致碳水化合物的氧化增加，引起葡萄糖和胰島素水平的異常，該過程通常以蛋白質的氧化為主，而脂肪的氧化則相對恒定[18]。

除飲食時間外，食物種類也會對日周期類型產生影響。一項高鹽飲食對晝夜節律影響的研究顯示，高鹽飲食會損害晝夜節律的正常振蕩，其機制可能與多巴胺能系統有關，但也有研究顯示老年人的睡眠節律受高鹽飲食影響較小[19]。因此，進食時間規律、進食量合適及食物健康對建立健康的日周期類型具有重要作用。

3. 環境溫度對日周期類型的影響

睡眠的發生和持續依賴于體溫節律時相[20]。在動物活動時體溫升高，而在睡眠時體溫則降低，正是這樣規律的體溫節律變化保證了睡眠節律的正常，否則就會導致睡眠障礙的發生;反過來，睡眠障礙又可引起體溫升高，其中體溫調節中樞占有關鍵地位。

人體體溫調節是經過長期進化而獲得的較高級的功能。體溫調節中樞神經元主要分布在PO-AH，外周組織和腦部血液的溫度變化可通過該區的溫度敏感神經元傳入下丘腦，引起相關的神經結構變化，以維持體溫相對恒定。也有學者提出人和高等恒溫動物的下丘腦體溫調節中樞PO-AH存在一個與恒溫器類似的調定點，SCN通過調節熱敏神經元和冷敏神經元的活動使調定點隨晝夜節律發生移動，從而使體溫發生晝夜節律變化[21]。

睡眠周期分為2個時相：非快速眼動睡眠期（NREM）和快速眼動睡眠期（REM）。NREM睡眠期又分為N1、N2和N3，N3也被稱為慢波睡眠期（SWS）。SWS和REM睡眠期與體力和精神恢復有關，是評價睡眠質量的重要指標。熱環境對睡眠影響的研究顯示，熱刺激主要影響以SWS為主的睡眠前半段，而冷刺激主要影響以REM為主的睡眠后半段。其中冷刺激相較于熱刺激干擾更為強烈，兩者均可縮短SWS和REM睡眠時長，造成覺醒時長增加[22]。季節對睡眠影響的研究也顯示，在具有明顯季節差異的地區，冬季睡眠時間明顯長于夏季睡眠時間，其中溫度便是造成這一差異的重要因素[23]。

研究表明，神經遞質包括5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素（NE）共同參與了下丘腦體溫和晝夜節律調節，其中5-羥色胺和乙酰膽堿引起體溫升高，NE引起體溫下降[24]。上述三者共同參與了睡眠-覺醒的調節。NE由藍斑分泌，藍斑頭部NE神經元維持覺醒，中后部NE神經元與異態睡眠的產生有關。5-羥色胺由延髓中縫核分泌，與NREM的產生和維持有關，若其含量降低，則會造成睡眠時相后移。乙酰膽堿作為中樞膽堿能系統的關鍵神經遞質之一，對于維持意識清醒有重要作用。因此，可推測溫度改變引起體溫節律相關神經遞質水平變化，從而影響晝夜節律的正常調節，造成日周期類型的改變。

4. 年齡對日周期類型的影響

睡眠障礙的發病率隨年齡而增高，相較于年輕人，老年人更易出現睡眠-覺醒的相位前移，即清晨型日周期類型[25]。研究表明，衰老可影響SCN的結構和功能，主要表現在SCN的電生理和神經化學變化，而較少影響細胞數量和大小[26]。衰老還可改變SCN中轉錄生長因子、精氨酸加壓素、血管活性腸多肽等因子的數量和運轉周期。隨著年齡的增大，SCN中節律相關因子發生改變，也可能導致外周組織對褪黑素、腎上腺皮質激素的敏感性降低，從而影響正常的晝夜節律調控。褪黑素主要由松果腺合成分泌，有少量褪黑素來源于其他組織。黑暗條件下松果腺分泌的褪黑素顯著增加而促進睡眠的發生。近年來實驗研究表明，50 ～ 59歲人群血清褪黑素水平的晝夜節律已發生改變，難以按照正常的日周期類型分泌;而60歲以上人群的血清褪黑素水平則明顯降低[27]。在與年齡有關的疾病中，尤其是神經變性疾病（如阿爾茲海默?。?，在衰老的過程中患者的褪黑素水平下降更為顯著[28]。對于日周期類型而言，隨著年齡的增加，褪黑素水平降低導致睡眠時間減少，褪黑素節律振蕩的改變又導致睡眠時相的提前或延后。

Van Someren等（2019年）的研究顯示，衰老促使睡眠中斷與時相偏移的可能性增加，并伴隨大腦內側顳葉（MTL）的萎縮。內側顳葉的容積與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基NR2B的基因多態性密切相關，睡眠中斷會引起海馬突觸膜NR2B的選擇性丟失，從而改變顳葉的功能，加重內側顳葉的萎縮。因此，健康合理的睡眠節律有利于抑制MTL萎縮，提示改善日周期類型對身體健康具有重要作用。對于MTL萎縮與老年人睡眠節律紊亂的關系及作用機制的研究，也將是探究年齡對日周期類型影響的重要方向。

三、總結與展望

光照通過影響SCN驅動的晝夜節律基因表達產生相位漂移;非正常時間的進食活動，可改變FEC的正常功能，高鹽飲食會損害晝夜節律的正常振蕩;環境溫度可引起核心體溫的波動，影響睡眠調節相關神經遞質的分泌，改變睡眠周期，造成睡眠時相前移或后移;衰老影響SCN的結構和功能，致使SCN的電生理和神經化學發生變化和MTL的萎縮。這提示我們，規律的光照時間、合理的飲食習慣、適宜的環境溫度，對建立健康的日周期類型具有十分重要的作用。而建立健康的日周期類型，培養良好的睡眠習慣，對老年人的健康，尤其是避免和延緩神經變性疾病的發生有著重要意義。另外，本文存在一些不足，文章主要綜述了生理和自然環境對日周期節律的影響，未闡述疾病與晝夜節律異常的關系，如抑郁障礙等疾病，晝夜節律紊亂是典型癥狀之一。同時，在日周期類型方面個體間還存在生理性的差異，筆者通過文獻綜述發現目前的相關研究較少，而生理性的節律差異與后天不良生活方式所致的節律差異是否存在不同疾病的風險，這有待今后進一步研究。

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（收稿日期：2020-04-15）

（本文編輯：洪悅民）