芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者長期預后的影響

張凱旋 耿巍 田祥

[摘要] 目的 觀察芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者長期預后的影響。 方法 選取2017年9月～2018年9月于河北省保定市第一中心醫院就診的慢性心力衰竭患者411例，采用隨機數字表法將其分為對照組（常規治療，206例）和治療組（常規治療+芪參益氣滴丸，205例），4周為1個療程，長期服用，隨訪12～24個月（中位隨訪時間18個月）。記錄兩組患者治療前、治療6個月、治療12個月的血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、6 min步行距離（6-MWT）、左室射血分數（LVEF）。 結果 最終358例患者納入評估，其中對照組182例，治療組174例。整體分析：兩組NT-proBNP、LVEF、6-MWT組間比較、時間點比較及交互作用，差異均有統計學意義（P < 0.05）。進一步組內比較：兩組NT-proBNP、LVEF、6-MWT在治療前、治療6個月、治療12個月各時間點兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。組間比較：兩組治療前NT-proBNP、LVEF、6-MWT比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療6、12個月，治療組NT-proBNP水平低于對照組，LVEF高于對照組，6-MWT長于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。本研究未見與試驗藥物相關的嚴重不良反應。 結論 芪參益氣滴丸可以明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能，提高運動耐量，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 慢性心力衰竭;芪參益氣滴丸;長期預后;臨床療效

[中圖分類號] R541.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0125-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Qishen Yiqi Dropping Pills on long-term prognosis of patients with chronic heart failure. Methods Four hundred and eleven patients with chronic heart failure were selected from September 2017 to September 2018 in the First Central Hospital of Baoding City in Hebei Province. They were divided into control group （routine treatment， n = 206） and treatment group （routine treatment + Qishen Yiqi Dropping Pills， n = 205） by random number table method. Four weeks was a course of treatment， long-term use， follow-up time was 12-24 months （median follow-up time was 18 months）. The levels of NT-proBNP， 6-MWT and LVEF were recorded between two groups before treatment， 6 and 12 months after treatment. Results Finally， 358 patients were included in the evaluation， including 182 cases in control group and 174 cases in treatment group. Overall analysis： there were significant differences in NT-proBNP， LVEF and 6-MWT between two groups with inter group comparison， time point comparison and interaction （P < 0.05）. Further intra group comparison： there were significant differences in NT-proBNP， LVEF， 6-MWT between two groups before treatment， 6 and 12 months after treatment with comparison of time points （P < 0.05）. Inter group comparison： there were no significant differences in NT-proBNP， LVEF and 6-MWT between two groups before treatment （P > 0.05）. 6 and 12 months after treatment， the level of NT-proBNP in treatment group was lower than that in control group， LVEF in treatment group was higher than that in control group， 6-MWT in treatment group was longer than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No serious adverse reactions were found in this study. Conclusion Qishen Yiqi Dropping Pills can obviously improve heart function and exercise tolerance of patients with chronic heart failure. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Chronic heart failure; Qishen Yiqi Dropping Pills; Long-term prognosis; Clinical effect

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病的終末階段，隨著我國人口老齡化的加速以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q“冠心病”）、高血壓發病率的升高，我國心力衰竭患者不斷增加，嚴重威脅人們的生命及生活質量。2000年流行病學調查顯示，我國成人心力衰竭患病率為0.9%，且隨年齡升高，心力衰竭患病率明顯升高[1]。2018年美國心臟協會（AHA）報道，2011～2014年，20歲以上的成年人中約有650萬心力衰竭患者[2]。因此，CHF是21世紀迫切需要解決的心血管疾病之一。近年來有研究表明，在西藥常規治療的基礎上加用芪參益氣滴丸有助于改善心力衰竭患者的心功能，降低血漿腦鈉肽（BNP）水平[3-4]。但對改善CHF患者遠期療效尚無確切證據評價，本研究旨在探討芪參益氣滴丸對CHF患者長期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照《2014年中國慢性心力衰竭診斷和治療指南》[5]，根據患者臨床癥狀、體征、X線胸片及超聲心動圖進行診斷。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡18～80歲;②紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：①血流動力學不穩定的心力衰竭;②未行手術的瓣膜性心臟病、先天性心臟病;③嚴重的肝腎功能不全;④合并血液系統、神經系統、內分泌系統等嚴重疾病以及腫瘤患者、精神病患者;⑤正在服用與芪參益氣滴丸成分相似的藥物;⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.3 脫落及剔除標準

①中途自行停藥、不按醫囑服藥或服用與芪參益氣滴丸成分相似的藥物;②服藥后出現嚴重不良反應者;③中途退出試驗或失訪者。

1.4 一般資料

選取2017年9月～2018年9月于河北省保定市第一中心醫院（以下簡稱“我院”）就診的符合上述標準的CHF患者411例，將入選患者用隨機數字表法分為治療組（n = 205）和對照組（n = 206）。兩組患者性別、年齡、心功能分級、病程、原發疾病、體重指數比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬自愿參加并簽署知情同意書。

1.5 給藥方法

對照組參照《2014年中國慢性心力衰竭診斷和治療指南》[5]應用常規西藥治療;治療組在常規西藥治療的基礎上加用芪參益氣滴丸（天士力制藥集團股份有限公司生產;生產批號：190203、190501;規格：0.5 g/袋）口服，餐后0.5 h服用，每次1袋，每天3次，4周為1個療程，長期服用。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效評價指標 ?比較兩組患者治療前、治療6個月、治療12個月后血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、6 min步行距離（6-MWT）、左室射血分數（LVEF）的變化。LVEF測定方法：采用美國GE公司Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，根據指南推薦使用改良Simpson法測量，由同一位超聲科醫師測量3次，取平均值。血漿NT-proBNP測定方法：采取空腹靜脈血，使用羅氏公司（Roche）生產的試劑盒羅氏602進行測定，正常值<125 pg/mL。6-MWT實施方法：在一個平直、由堅硬表面構成長約50 m的走廊里，讓受試者在6 min內盡量行走長的距離，測試中可能出現喘憋不適，允許受試者慢下來、停下來，必要時休息，6 min結束后記錄行走距離。

1.6.2 安全性指標 ?監測治療組患者服藥期間的血壓、心率、血尿便常規、肝腎功能、電解質，以及有無不良反應等。

1.7 隨訪

通過再入院病例、門診復診、電話隨訪等方式記錄入選患者隨訪12～24個月（中位隨訪時間18個月）內觀察指標的變化情況、用藥期間有無不良反應等。

1.8 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，重復測量數據比較采用重復測量方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例完成情況

入選411例，最終356例完成隨訪，其中治療組174例，對照組182例。

2.2 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF水平及6-MWT比較

整體分析：兩組NT-proBNP、LVEF、6-MWT組間比較、時間點比較及交互作用，差異均有統計學意義（P < 0.05），提示治療組優于對照組，實驗效果明顯。進一步組內比較：兩組三項指標在治療前、治療6個月、治療12個月各時間點兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。組間比較：兩組治療前三項指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療6、12個月，治療組NT-proBNP水平低于對照組，LVEF高于對照組，6-MWT長于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 安全性觀察

治療組患者在觀察期間未發現與試驗藥物明顯相關的不良反應。僅有3例患者服藥后出現惡心，可耐受，未影響后續治療。

3 討論

自20世紀90年代以來，人們對于心力衰竭的治療理念從改善血流動力學障礙及臨床癥狀的觀點到防治和延緩心力衰竭的發生發展、提高生活質量、改善長期預后的觀點。雖然，隨著心力衰竭治療理念的改變，心力衰竭患者的再住院率及死亡率較過去有所下降，生存期較前延長，但心力衰竭患者的長期預后仍差。相關報道，在歐洲心力衰竭患者4年生存率僅為50%，且在因心力衰竭入院的患者中，40%將可能在1年內因心力衰竭加重再入院或死亡[6-7];我國同樣有研究顯示，老年心力衰竭患者2年內再住院率為35.6%，病死率為20.5%[8]。因此心力衰竭的治療有待于更深入的研究，需發掘更有效的抗心力衰竭藥物。近年來，隨著中醫學治療心力衰竭的發展，具有益氣活血化瘀功效的中成藥被廣泛應用于心力衰竭的治療中。中成藥芪參益氣滴丸是提取黃芪、丹參、三七、降香中的有效成分后制成的，黃芪甲苷是從黃芪中提取出的一種有效成分，相關報道顯示，其可改善心肌能量代謝，減輕心臟纖維化，抑制心肌肥厚[9-11]，其機制可能是使缺血心肌中cAMP的含量增加，從而使Na+-K+-ATP酶活性被抑制，而發揮增強心肌收縮力的作用[12]。有研究表明，黃芪甲苷還可使心肌細胞內Ca2+降低，下調磷酸化縫隙連接蛋白43的表達，發揮抑制心肌細胞凋亡、保護肥大的心肌細胞的作用[13-14]。藥理研究顯示，丹參可以提高心肌能量代謝效率，減少心肌耗氧量，主要是通過抑制脂肪酸氧化和使ATP的生成增多而起作用[15]。有研究顯示，三七中含量最高的三七總皂苷有降低心肌細胞Ca+的濃度、抑制心肌間質細胞膠原含量增加、抑制心肌肥厚、延緩心肌重塑的作用[16]。降香中的紫鉚花素能抑制心肌和血管平滑肌細胞內cAMP磷酸二酯酶的活性，使細胞內cAMP含量增加，擴張外周血管，減輕心臟后負荷[17]。綜上，芪參益氣滴丸可以從多環節、多途徑、多靶點治療心力衰竭。