暴發(fā)性肺炎支原體肺炎的臨床特點(diǎn)及治療

張同強(qiáng) 鄭家峰 徐勇勝

摘要：肺炎支原體（MP）是兒童及青少年社區(qū)獲得性肺炎及肺外疾病的常見(jiàn)病原之一，盡管肺炎支原體感染多有自限性，難治性肺炎支原體及耐藥肺炎支原體感染已被越來(lái)越多的人所關(guān)注，但是伴隨低氧血癥的暴發(fā)和/或致死性病例時(shí)有發(fā)生。暴發(fā)性肺炎支原體肺炎（FMPP）指的是合并有呼吸衰竭或者威脅生命的肺炎支原體肺炎。此類病例的研究很少報(bào)道，臨床危險(xiǎn)大，本文現(xiàn)對(duì)暴發(fā)性肺炎支原體肺炎的臨床特征、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：肺炎支原體;FMPP;臨床特征;發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R725.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.008

文章編號(hào)：1006-1959（2020）13-0026-05

Clinical Features and Treatment of Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia

ZHANG Tong-qiang，ZHENG Jia-feng，XU Yong-sheng

（Tianjin Children's Hospital/Department of Respiratory Medicine，Tianjin University Children's Hospital，Tianjin 300027，China）

Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the common pathogens of community-acquired pneumonia and extrapulmonary diseases in children and adolescents. Despite the self-limiting nature of mycoplasma pneumoniae infection， refractory mycoplasma pneumoniae and resistant mycoplasma pneumoniae infection have been more and more concerned，but there are frequent outbreaks and/or fatal cases associated with hypoxemia.Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia （FMPP） refers to Mycoplasma pneumoniae pneumonia with respiratory failure or life-threatening. Research on such cases is rarely reported， and the clinical risk is high. This article now reviews the research progress of clinical features， pathogenesis， and treatment of fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia.

Key words：Mycoplasma pneumoniae;FMPP;Clinical features;Pathogenesis

多數(shù)肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）具有自限性，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有效，發(fā)展為呼吸衰竭或威脅生命的肺炎支原體感染少見(jiàn)[1-3]。暴發(fā)性肺炎支原體肺炎（fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia，F(xiàn)MPP）多為合并嚴(yán)重并發(fā)癥如呼吸衰竭、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、急性肺損傷以及多臟器功能衰竭而危及生命的MPP[2，4，5]。此類病例的研究報(bào)道少見(jiàn)，但臨床危險(xiǎn)大，本文對(duì)暴發(fā)性肺炎支原體肺炎的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床醫(yī)師診治該類疾病提供理論依據(jù)。

1 FMPP臨床特征

1.1流行病學(xué)? 日本學(xué)者Izumikawa K首次提出FMPP的概念，認(rèn)為伴有低氧血癥或者危及生命的肺炎支原體肺炎，所有的病例必須滿足以下條件：①患者需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷為肺炎支原體肺炎（培養(yǎng)、抗體及PCR檢查）;②除外其他病原所致的肺炎;③患者有缺氧的病史（PaO2<80.0 mmHg或室溫下動(dòng)脈血氧飽和度<95.0%）。有關(guān)FMPP的發(fā)病率報(bào)道較少，有研究發(fā)現(xiàn)在295例MPP患者中，3例發(fā)展為呼吸衰竭，主要的發(fā)病年齡為無(wú)基礎(chǔ)疾病的青壯年[6]。成人無(wú)基礎(chǔ)疾病的MPP病例中，約0.5%～2%發(fā)展為FMPP[2，5]。有報(bào)道顯示[7]，5.6%的MPP患者進(jìn)展為呼吸衰竭而需要進(jìn)行機(jī)械通氣。日本的一項(xiàng)從1979～2010年的研究中納入52例FMPP患者的研究顯示[6]，年齡為20～49歲的患者占50%，年齡>70歲占13.5%，有4例患者年齡<20歲。另有研究顯示[8]，在肺炎支原體感染所致重癥進(jìn)行體外膜肺治療的8例患者年齡為21.6（11～67）歲。目前有關(guān)兒童FMPP發(fā)病情況多為個(gè)案報(bào)道[8，9]，兒童確切的發(fā)病率仍然未知，在PICU患兒中，感染所致重癥患兒中1%為肺炎支原體感染所致，研究顯示在確診的30例FMPP患兒中，中位年齡為7歲，<5歲的占23% [4]。此外亦有報(bào)道兒童患者感染肺炎支原體后入住ICU概率為4.6～16%，F(xiàn)MPP的發(fā)生率為1.7%～2.6%[10]，目前有關(guān)FMPP在兒童疾病的臨床研究較少，相關(guān)疾病需要引起臨床醫(yī)生的重視。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1 FMPP肺內(nèi)表現(xiàn)? FMPP發(fā)病急劇，大多發(fā)生于病程的1周之內(nèi)[11]，呈急性進(jìn)行性進(jìn)展[9]，伴有呼吸衰竭、ARDS、心力衰竭甚至多臟器功能衰竭，死亡原因亦與此相關(guān)。患者的癥狀和體征主要分為肺內(nèi)表現(xiàn)和肺外表現(xiàn)兩個(gè)方面。Izumikawa K等[6]報(bào)道52例FMPP患者的中，所有患者初次就診時(shí)均有發(fā)熱（>37.0℃），相對(duì)高熱（>38.0℃）的有46例（88.5%），咳嗽和呼吸困難的病例分別為51例（97.3%）和43例（83.3%），其他的上呼吸道癥狀如鼻塞、流涕、咽痛、咳痰等的比例較低（26.9%）。FMPP的主要特征性表現(xiàn)是呼吸衰竭，且進(jìn)展迅速，部分伴有ARDS或者急性肺損傷[10，12]，F(xiàn)MPP從臨床癥狀出現(xiàn)到進(jìn)展為呼吸衰竭的時(shí)間為8～15 d，平均為10.9 d。而從發(fā)熱進(jìn)展為呼吸衰竭的時(shí)間更早，多在1周之內(nèi)[13]。有研究顯示，51例研究對(duì)象從開(kāi)始感染到發(fā)展為呼吸衰竭平均天數(shù)為11.2 d（5～21）d，平均PaO2為52.3 mmHg，16例（30.1%）有嚴(yán)重的低氧血癥，PaO2>50 mmHg，15例（28.8%）患者需要進(jìn)行機(jī)械通氣，極其高的PaCO2（>100 mmHg）3例，說(shuō)明FMPP對(duì)肺換氣功能有重要影響。

1.2.2 FMPP肺外表現(xiàn)? FMPP患者肺外表現(xiàn)多種多樣，并且有可能掩蓋肺部本身的病情變化，各臟器均可累及，血液系統(tǒng)（血小板減少癥、脾腫大、彌漫性血管內(nèi)溶血、溶血性貧血），皮膚損害（Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑），胃腸系統(tǒng)（嘔吐、腹瀉、胰腺炎），腎臟系統(tǒng)（間質(zhì)性腎炎、腎小球性腎炎），心血管系統(tǒng)（心包炎、心肌炎、心包積液），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦膜炎、橫貫性脊髓炎、多發(fā)性神經(jīng)根病、小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾）等[4，14]。部分病例報(bào)道FMPP合并心肌炎、急性溶血性貧血及死亡[15，16]。Moynihan KM等[4]的研究顯示，30例FMPP患兒中2例伴有膿毒癥，6例（20%）有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括5例腦炎和1例吉蘭巴雷綜合征。Kannan TR等[13]報(bào)道1例15歲的患者突然出現(xiàn)咽喉痛，咳嗽，鼻塞流涕，發(fā)熱，頭疼，精神差，很難從床上叫醒，入院第2天即死于FMPP合并缺氧性腦損傷及腦水腫。另有報(bào)道肺炎支原體感染引起腦梗塞，進(jìn)而引起中樞性呼吸衰竭[17]，F(xiàn)MPP合并急性播散性腦脊髓炎（ADEM）[18]，從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，F(xiàn)MPP導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合癥的發(fā)生[19]，F(xiàn)MPP導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的發(fā)生，室溫下血氧飽和度90%[20]，F(xiàn)MPP伴有溶血性貧血[21]，且能導(dǎo)致致死性的溶血性貧血[22]。還有FMPP部分病例死于急性ARDS、彌漫性血管內(nèi)凝血、閉塞性毛細(xì)支氣管炎、多器官功能衰竭[2，9]。總之，發(fā)熱咳嗽呼吸困難是FMPP患者的主要臨床表現(xiàn)，合并其他臟器損害時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)伴隨癥狀或體征。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查? FMPP大多與MP感染的實(shí)驗(yàn)室檢查類似，部分以肺外并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)者則有明顯差異。Izumikawa K等[6]報(bào)道患兒入院時(shí)平均的WBC計(jì)數(shù)為10.486/ml（51例），CRP19.1 mg/dl（41例），平均ESR為70.4 mm/h，血總蛋白和白蛋白平均值為6.4 g/dl和3.0 g/dl，在34例患者中有11例（32.3%）存在低總蛋白和白蛋白水平，血AST和ALT升高（>40 IU）28例，所有的異常的發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)積極治療后多在7～10 d內(nèi)消失。MPP合并急性肺損傷患者血常規(guī)白細(xì)胞和CRP均有明顯升高，部分個(gè)案報(bào)道兒童病例WBC計(jì)數(shù)為21000/ml，CRP316 mg/dl[23]。FMPP患兒心肌酶大多處于正常范圍，伴有橫紋肌溶解癥時(shí)，血CKMB達(dá)14220 U/L[19]。另有報(bào)道嚴(yán)重1例8歲FMPP患兒，肝功能AST6020 U/L和ALT3490 U/L，總膽紅素0.42 mg/dl[24]。患兒肝功能升高不一定是MP直接侵犯肝臟所致，而是肝組織對(duì)MP感染的免疫學(xué)反應(yīng)造成的。FMPP患者還存在乳酸脫氫酶和鐵蛋白有明顯升高[2]，但有研究發(fā)現(xiàn)MPP合并急性肺損傷時(shí)血LDH、鐵蛋白、總蛋白明顯下降[5]。MP感染易合并其他病毒或細(xì)菌混合感染，在Izumikawa K等[6]的研究中35例行血培養(yǎng)檢查，33例（94.3%）陰性，有2例肺炎克雷博菌陽(yáng)性，但非致病菌。在MPP合并呼吸衰竭的ICU病房患兒中，34.29%的支原體感染患兒合并病毒感染[25]。

1.4影像學(xué)特征? 肺炎支原體肺炎的CT表現(xiàn)多種多樣，大多為支氣管管壁增厚、肺小葉中心結(jié)節(jié)影、磨玻璃樣病變及炎性實(shí)變。FMPP患者胸片表現(xiàn)多為雙肺彌漫性浸潤(rùn)影及胸腔積液。Izumikawa K等[6]的研究中FMPP患者均行影像學(xué)檢查，彌漫性間質(zhì)性病變（包括網(wǎng)狀，結(jié)節(jié)狀，線性）32例（61.5%），彌漫性肺泡病變伴或不伴支氣管充氣征著13例（25.0%），混合性肺間質(zhì)和肺泡病變有7例（13.5%），胸腔積液7例。有報(bào)道MPP合并急性肺損傷與非急性肺損傷相比，雙肺浸潤(rùn)和胸腔積液明顯增加。合并有溶血性貧血的FMPP肺CT表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性增厚的氣管血管束及肺氣腫[26]。合并有爆發(fā)性心肌炎患兒表現(xiàn)為兩肺彌漫性浸潤(rùn)及肺水腫[15]。FMPP合并血管栓塞者行CT血管成像，除局部炎性改變外，表現(xiàn)為血管充盈缺損[27]。FMPP合并塑型性支氣管炎時(shí)，纖維內(nèi)鏡下表現(xiàn)為纖維素樣滲出物質(zhì)[28]。

1.5病理學(xué)特征? 肺炎支原體通過(guò)其P1蛋白黏附于氣道的纖維上皮細(xì)胞中，并在其中增殖，感染的組織病理學(xué)特征為急性細(xì)胞性細(xì)支氣管炎，支氣管管壁出現(xiàn)潰瘍及水腫，支氣管旁及血管旁周圍間隙可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。有研究對(duì)24例患者進(jìn)行病理檢查，經(jīng)支氣管肺活檢20例，開(kāi)胸活檢3例，尸檢1例，急性細(xì)支氣管炎在早期感染比較多見(jiàn)，隨后出現(xiàn)機(jī)化性肺炎，和恢復(fù)期伴或不伴肉芽腫形成的肺泡炎，1例死亡病例肺部病理為彌漫性肺泡損害，1例尸檢發(fā)現(xiàn)有腦水腫和機(jī)化性肺炎合并閉塞性毛細(xì)支氣管炎，病例2尸檢查發(fā)現(xiàn)淋巴漿細(xì)胞性毛細(xì)支氣管炎伴有管腔內(nèi)膿性分泌物和肺水腫[6]。在致死性肺炎支原體肺炎的人和動(dòng)物模型研究都顯示其肺部病理學(xué)表現(xiàn)有細(xì)支氣管和毛細(xì)支氣管的纖維上皮的潰瘍形成及損傷，管壁水腫，細(xì)支氣管、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴浸潤(rùn)，肝臟活檢發(fā)現(xiàn)肝小葉中心壞死[24]。FMPP患者病理亦可有淋巴漿細(xì)胞性毛細(xì)支氣管炎和閉塞性毛細(xì)支氣管炎[13]，合并有塑型性支氣管炎時(shí)，病理改變?yōu)槔w維素、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[28]。

2發(fā)病機(jī)制

目前至少有2種FMPP發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)：①起源于童年時(shí)期肺部反復(fù)MP感染所致過(guò)度免疫反應(yīng);②對(duì)MP脂蛋白過(guò)于活躍的固有免疫應(yīng)答如巨噬細(xì)胞通過(guò)支氣管肺泡上皮細(xì)胞表面的Toll受體2和6的異源二聚化來(lái)完成。FMPP患者肺部的超敏反應(yīng)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞免疫的系統(tǒng)性損害和暴發(fā)狀態(tài)的進(jìn)展[23]。細(xì)胞免疫反應(yīng)在肺炎支原體感染中起重要作用，早期細(xì)胞免疫損壞可能與FMPP的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[29]。有報(bào)道免疫缺陷患者感染肺炎支原體后沒(méi)有明顯的肺部浸潤(rùn)，間接提示過(guò)度的炎癥反應(yīng)在致死性MP感染中起重要作用[30]。盡管MP被研究多年，但是其毒力決定因素很少報(bào)道，最近，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)一種肺炎支原體相關(guān)的社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合癥毒素（community-acquired respiratorydistress syndrome toxin，CARDS），該毒素與FMPP的呼吸道癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)[31]。肺炎支原體感染導(dǎo)致肺部疾病的嚴(yán)重性取決于肺炎支原體的生物學(xué)特性、CARDS毒素的濃度、個(gè)體免疫狀態(tài)及對(duì)肺炎支原體的反應(yīng)性[13，31]。致命性肺炎支原體感染死亡與肺部彌漫性病變，成人ARDS，血管栓塞，彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）有關(guān)[13]。在FMPP發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子暴發(fā)性瀑布式釋放起重要作用[32]，有研究顯? ?示[33]，F(xiàn)MPP患者體內(nèi)血清細(xì)胞因子可溶性IL-2受體（sIL-2R）、IL-6、IL-10、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）明顯升高，并且IL-2受體與疾病嚴(yán)重性密切相關(guān)，而IL-2受體是激活T細(xì)胞的重要細(xì)胞因子，提示T細(xì)胞免疫反應(yīng)在FMPP的發(fā)展中起重要作用。在嚴(yán)重FMPP合并肝功能損害的病例中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子明顯升高[24]，細(xì)胞因子IL-18、IL-10與疾病嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[33，34]，進(jìn)一步說(shuō)明細(xì)胞因子在FMPP的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。

3治療

3.1抗感染治療? 根據(jù)MP的發(fā)病機(jī)理，目前的治療選擇為大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥物（阿奇霉素、紅霉素等）。日本的病例報(bào)道中65.1%（32/52）的病例發(fā)生呼吸衰竭前的初選抗生素為β-內(nèi)酰胺類，而非四環(huán)素類或者大環(huán)內(nèi)酯類。重癥病例抗支原體感染藥物給予時(shí)間晚，7 d或者更久，此外抗肺炎支原體藥物劑量小，療程短易導(dǎo)致FMPP的發(fā)生。總之，初始抗生素選擇，抗肺炎支原體藥物劑量小，療程短在FMPP發(fā)展中有重要意義。在兒童PICU的研究中，早期經(jīng)驗(yàn)性抗肺炎支原體治療對(duì)于改善疾病進(jìn)展有重要意義。對(duì)于耐藥支原體感染，有研究推薦使用多西環(huán)素、四環(huán)素類、喹諾酮類藥物進(jìn)行治療[35]。

3.2糖皮質(zhì)激素治療? 過(guò)度的免疫反應(yīng)在FMPP進(jìn)展中起重要作用，因此全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，甚至大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)于疾病轉(zhuǎn)歸，下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)起重要作用。有研究顯示在此類患者中應(yīng)用類固醇類藥物有23例（45.1%），21例在應(yīng)用類固醇類藥物后好轉(zhuǎn)，只有2例重癥病例無(wú)好轉(zhuǎn)，所以早期類固醇類藥物應(yīng)用對(duì)FMPP有良好的效果。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)FMPP的臨床癥狀和肺部影像學(xué)均有較強(qiáng)效果[36]。對(duì)于FMPP需要機(jī)械通氣的患者，甲強(qiáng)龍500～1000 mg/d，3～5 d后臨床癥狀明顯改善。對(duì)于非機(jī)械通氣的FMPP患者，甲強(qiáng)龍125～250 mg/d，3～? 5 d，或者潑尼松龍20 mg/d，5～7 d，對(duì)于發(fā)熱，咳嗽，喘息，缺氧等癥狀有所改善。Kosugi Y等[37]報(bào)道FMPP患者常規(guī)抗感染治療臨床癥狀及體征難好轉(zhuǎn)，而糖皮質(zhì)激素沖擊治療[30 mg/（kg·d）]明顯見(jiàn)效，提示免疫反應(yīng)在FMPP的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。Tsuruta等[26]報(bào)道糖皮質(zhì)激素對(duì)合并有溶血性貧血及COPD的FMPP患者療效顯著。大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)于合并有肝功能損害的患兒有效[24]，但是類固醇類藥物可能降低機(jī)體自身對(duì)肺炎支原體的免疫反應(yīng)并且增加肺炎支原體從人體清除的時(shí)間，因此應(yīng)該避免長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇類藥物。

3.3支持治療? 吸氧、霧化、免疫支持治療對(duì)于FMPP的治療有重要作用。有報(bào)道1例4歲男孩合并有心肌炎及房室傳導(dǎo)阻滯的FMPP患兒應(yīng)用大劑量IVIG后臨床癥狀明顯減輕[15]。有研究提示在肺炎支原體感染的早期應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療（糖皮質(zhì)激素和/或人免疫球蛋白）合并抗感染治療，能預(yù)防疾病加重，而未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的副作用[36]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于兒童FMPP耐藥病例，聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊治療的基礎(chǔ)上，加用莫西沙星有良好效果[38]。應(yīng)用支持治療在FMPP中也很重要，如吸氧，必要時(shí)進(jìn)行機(jī)械通氣甚至體外膜肺[2，7]，合并有塑型性支氣管炎時(shí)，需要應(yīng)用支氣管鏡祛除塑型物[28]。部分病例采用血漿置換，血液濾過(guò)等支持治療[39]，但臨床效果有限，可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

4預(yù)后

FMPP總體預(yù)后不良，目前缺少大規(guī)模的臨床病例研究，多為個(gè)案報(bào)道。Izumikawa K等[6]報(bào)道的52例FMPP患者中有2例死亡，其中1例死于多器官功能衰竭，另1例患者只有18歲，死于肺炎支原體感染所致皮膚并發(fā)癥——Stevens-Johnson綜合征。另有報(bào)道30例FMPP患兒，2例死亡（死亡原因?yàn)?例有白血病合并感染性休克，1例為21三體綜合癥、心力衰竭）[4]。Kannan TR等[13]報(bào)道有2例分別為15歲哥哥，13歲妹妹死于FMPP的暴發(fā)流行期間，尤其在家族性流行期間，需要警惕進(jìn)展為FMPP的可能，死因均為ARDS合并多器官功能衰竭。有報(bào)道在脾臟切除術(shù)后的肺炎支原體感染易進(jìn)展為FMPP而死亡，死因?yàn)檫M(jìn)行性的呼吸衰竭和DIC[40]。FMPP進(jìn)行體外膜肺治療的22例患者中，有6例死亡[7]。總之，F(xiàn)MPP的早期診斷及治療有助于夠避免臟器的損害，提高治愈率。

5總結(jié)

雖然MP感染大多呈良性過(guò)程，但是臨床上必須重視FMPP的發(fā)生，該疾病主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，影像學(xué)表現(xiàn)為肺部彌漫性病變;炎癥因子如白細(xì)胞、CRP、IL-18、LDH、轉(zhuǎn)氨酶等在此類疾病中明顯升高，治療方面及時(shí)的抗肺炎支原體藥物、糖皮質(zhì)激素和支持治療起重要作用。

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收稿日期：2020-04-11;修回日期：2020-04-25

編輯/宋偉

作者簡(jiǎn)介：張同強(qiáng)（1983.1-），男，山東樂(lè)陵人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病研究